肺癌，德曲妥珠单抗治疗“HER2突变/过表达”实力非凡

大约3%的非鳞、非小细胞肺癌（nsNSCLC）具有HER2基因突变，多见于女性、不吸烟的患者，且预后较差，脑转移发生率较其他突变更高。尽管HER2靶向治疗改变了乳腺癌和胃癌患者的治疗方式，但 HER2 靶向治疗尚未被批准用于非小细胞肺癌患者。因此，此类患者通常采用标准化学疗法或免疫疗法进行治疗，然而效果却不尽如人意。

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201）是一种抗体偶联药物（ADC），药物与抗体比率（DAR）高达7~8。由人源化抗 HER2 单克隆抗体（Trastuzumab）、可裂解四肽基连接剂和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成，该抑制剂可阻止癌细胞复制 DNA，从而导致癌细胞死亡。

德曲妥珠单抗（DS-8201）结构

2021年9月18日，DESTINY-Lung01研究登顶NEJM杂志，德曲妥珠单抗疗效惊艳但间质性肺炎发生率也颇高。因此研究者开展了DESTINY-Lung02研究，设置了5.4mg/kg和6.4mg/kg两个剂量组。2023年9月11日，DESTINY-Lung02研究结果在JCO发布。同时DESTINY-Lung01研究还评估了治疗HER2蛋白过表达患者的疗效，2024年4月25日，相关研究结果发布在Lancet Oncology。本文与大家分享三个研究。

HER2突变

DESTINY-Lung01研究

入组标准

DESTINY-Lung01研究：这是一项全球多中心、开放标签、双队列、II期临床研究，旨在评估Trastuzumab Deruxtecan治疗HER2过表达或突变的NSCLC患者的有效性和安全性。患者接受Trastuzumab Deruxtecan6.4mg/kg，每三周一次。

纳入标准：1. 不可切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者；2. 既往接受标准治疗后进展或对标准治疗无效；3. 有可测量病变（RECIST1.1版）；4. PS评分0-1分；5. 未接受糖皮质激素/抗惊厥治疗的无症状脑转移患者也可以纳入。

排除标准：1.既往接受过HER-2抗体或抗体偶联药物治疗（接受过HER2-TKI类药物治疗允许入组，比如阿法替尼、吡咯替尼、波奇替尼）；2. 有接受过糖皮质激素治疗的非感染间质性肺炎病史、间质性肺炎患者。

研究终点

主要终点是客观缓解（ORR，完全或部分缓解）；次要终点包括缓解持续时间(DoR)、疾病控制【DCR，包括完全、部分缓解，以及疾病稳定(6周内无进展)】、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及安全性。

试验人群

2018年5月30日至2020年7月21日期间，共有91名HER2 突变NSCLC患者入组，并接受Trastuzumab Deruxtecan治疗。中位治疗线数为2线，95%的患者既往接受过含铂双药化疗，66%的患者既往接受过PD-1/PD-L1治疗。截止2021年5月3日，治疗中位持续之间6.9个月，中位随访时间13.1个月， 共有47名患者（52%）死亡 。

患者基线特征

临床疗效

在91名患者中， ORR为55% 【一名患者（1%）完全缓解，49名患者（54%）部分缓解】， 绝大多数患者（92%）评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小 ，无论患者既往是否接受过免疫治疗或是否存在中枢神经系统转移，均观察到了客观响应。 中位缓解持续时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月 。

临床疗效

PFS、OS

脑转移：在基线检查时的33名中枢神经系统转移患者中，14名曾接受过脑部放疗，19名未接受过放疗。在这些患者中，分别有8名和10名患者有部分缓解。中位PFS为7.1个月，中位OS为13.8个月。

生物标志物分析

91名患者中，大多数是20号外显子插入突变 (86%)，其他为19/20号外显子激酶结构域或8号外显子的细胞外结构域的点突变。分别有53名、45名患者的肿瘤组织可用于检测 HER2蛋白表达、基因扩增。HER2不同突变亚型患者均观察到客观响应 （下图A） 。

抗肿瘤疗效

安全性

其中88 名患者 (97%) 出现与治疗相关的不良事件，最常见的不良反应包括胃肠道和血液系统不良反应、食欲下降、脱发。42 名患者 (46%) 发生了3级以上不良事件，最常见包括中性粒细胞缺乏19%、贫血10% ；13名患者出现5级不良事件，其中两名被认为与药物相关。23 名(25%) 患者因不良反应而终止治疗， 31名 (34%) 患者需要减量。

24 名 (26%) 患者出现间质性肺疾病，其中1-5级间质性肺疾病分别有3名、15名、4名和2名。至首次报告间质性肺病发病的中位时间为141天，中位持续时间为43天。

安全性数据

DESTINY-Lung02研究

DESTINY-Lung02研究：为进一步探索德曲妥珠单抗（DS-8201）的最佳剂量，在疗效和安全性间找到最优的平衡，研究者继续开展了全球多中心、随机、双臂II期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗不同剂量组，即5.4mg/kg或6.4mg/kg Q3W方案，对经治的HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。纳入接受≥1线抗肿瘤治疗（含铂化疗）的HER2突变转移性NSCLC患者，随机2：1分配至5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组，主要研究终点经盲态独立中心审查（BICR）评估确认的ORR（cORR）。

研究结果：截至2022年12月23日，研究共纳入152例患者，其中5.4mg/kg组102例，6.4mg/kg组50例，两组中位随访时间分别为11.5个月和11.8个月，中位治疗持续时间分别为7.7个月和8.3个月。两组BICR评估的cORR分别为49.0%和56.0%，中位DoR分别为16.8个月和NE，中位PFS分别为9.9个月和15.4个月，中位肿瘤缓解时间（TTIR）分别为1.8个月和1.6个月，中位OS分别为19.5个月和NE。

PFS、 OS( 5.4mg/k g)

疗效瀑布图

6.4 mg/ kg

疗效瀑布图

且无论患者HER2基因突变类型、HER2扩增情况、既往接受过治疗的线数和种类如何，5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗均显示出疗效。

观察到的安全事件与既往德曲妥珠单抗研究结果基本一致。此外，5.4mg/kg组患者≥3级药物相关不良事件的发生率较低，药物相关性ILD/肺炎大多为1~2级，5.4mg/kg方案相较于6.4mg/kg方案具有更佳的安全性和耐受性。

安全性

HER2过表达

DESTINY-Lung01研究

DESTINY-Lung01研究：同时评估了Trastuzumab Deruxtecan治疗HER2过表达的NSCLC患者的有效性和安全性。入排标准与HER2突变队列类似，HER-2蛋白过表达采用免疫组化检测（2+或3+）。符合入组标准的患者按照顺序进行接受6.4 mg/kg或5.4 mg/kg的药物治疗，每三周一次。主要终点是ORR，次要终点DoR、DCR、PFS、OS及安全性。

研究结果：2018年8月至2020年1月期间，49例患者纳入高剂量组；2020年6月16日至12月9日期间，41例患者纳入低剂量组。高剂量组和低剂量组患者，HER2（3+）占比分别为20%和41%，基线伴脑转移患者分别为35%和29%。

基线特征

数据截止时，两组治疗持续时间分别为4.1个月和5.5个月，随访时间分别为12.0个月和10.6个月。高剂量组和低剂量组的ORR分别为26.5%和34.1%，DoR分别为5.8个月和6.2个月，DCR分别为69.4%和78.0%，中位PFS分别为5.7个月和6.7个月，中位OS分别为12.4个月和11.2个月。

PFS(6.4 vs 5.4)

OS(6.4 vs 5.4)

安全性：最常见的≥3级全因不良事件是中性粒细胞减少症(24% vs. 0%)，肺炎(12% vs. 5%)，疲劳(12% vs. 7%)。药物相关的三级以上不良反应发生率分别为53%和22%。药物相关的严重不良反应发生率分别为20%和7%。药物相关的间质性肺疾病或肺炎发生率分别为20%(1级4%；2级10%；5级6%)和5%(2级2%，5级2%)。低剂量组另有一例患者，评估为4级肺炎，数据截止以后，转变为5级肺炎。

小 结

1.这些数据表明，无论5.4 or 6.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2突变/过表达的晚期非小细胞肺癌患者中均显示出持久的抗癌活性。在降低剂量以改善安全性的前提下，仍能使患者的肿瘤达到持久缓解，德曲妥珠单抗实力非凡。

2.高剂量凸显的 间质性肺病问题 ，在德曲妥珠单抗治疗剂量降低后明显改善 。

3.关键性III期临床研究DESTINY-Lung04（一线，德曲妥珠单抗 vs PD-1抑制剂+化疗）已启动，德曲妥珠单抗选定的治疗剂量为5.4mg/kg，期待早日高奏凯歌。

参考文献

[1]Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 18. doi: 10.1056/NEJMoa2112431.

[2]Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Sep 11:JCO2301361. doi: 10.1200/JCO.23.01361.

[3]Smit EF, Felip E, Uprety D,et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):439-454. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00064-0.

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