JCI丨新冠感染激活嗜中性粒细胞的新型调节机制

新型冠状病毒 （Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS‑CoV‑2，以下简称新冠病毒） 及其变异株导致的大流行在过去5年间席卷全球，对各国的疾病防控，健康管理以及经济生产均造成了前所未有的冲击。根据世界卫生组织2024年底的统计数据，全球新冠病毒感染病例累计将近8亿，其中逾700万病患因新冠病毒感染或其并发症丧失生命。尽管有效疫苗与新型抗病毒药物的出现，以及大面积感染所形成的群体免疫屏障在相当大程度上缓和了疫情的持续蔓延，并在过去2年间令社会生活逐渐恢复正常，但我们对于新冠病毒致病机理以及机体免疫应答的研究仍旧存在不少空白亟待填补。更遑论5-20%的新冠患者在体内病毒得到清除后仍长期遭受不同形式并发症或后遗症 （Post-acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection，PASC，又称长新冠） 的困扰，应对这些慢性病症同样需要进一步提升我们对于新冠病毒感染病理生理机制的理解。

免疫系统作为保护机体免受病原体感染最有效的防御武器，在机体应对新冠病毒的过程中不可或缺。有效的免疫防御可以清除病毒，修复损伤，但一旦免疫系统功能失调，也可能对机体的正常组织结构造成破坏。嗜中性粒细胞 （neutrophils） 作为天然免疫的重要组成部分，在控制急性病原体感染中扮演着重要角色。而另一方面，嗜中性粒细胞的过度活化与聚集可能加重非特异性的炎症反应，不利于机体的恢复。多项临床及实验室研究均显示，新冠患者血液嗜中性粒细胞增加，特别是嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率 （N/L ratio） 升高，是预后不良的重要指征。可惜的是，碍于临床观测的局限与理想动物模型的缺乏，此前对于嗜中性粒细胞在新冠感染致病机理及其调节机制的研究并不充分。

与众多免疫细胞相似，嗜中性粒细胞同样具有相当丰富的异质性，可依据活化程度与组织分布分为众多亚群。加之嗜中性粒细胞在体内生存期短，更新快，单一时间点采样很难获取准确信息，形成了关键的研究瓶颈。对此，路易维尔大学的严俊/黄佳鹏团队在此前的研究【2】中通过对个体病患 的连续追踪采样，率先发现重症新冠患者血液中的一个嗜中性粒细胞亚群，低密度嗜中性粒细胞（LDNs），的增加与病情加重存在显著性相关。 同期进行的单细胞测序与功能检测更表明该亚群高度活化，表达多种炎性因子，并可激活血小板导致高凝状态。在本次发表的研究 【1】中，该团队针对低密度嗜中性粒细胞的蛋白组学检测验证了该群细胞的促炎性表型，结合该群细胞在重症患者肺部的聚集，进一步支持了其在新冠感染急性期的致病效应。

如前所述，理想的动物模型对于厘清新冠感染致病机制至关重要。近日，J Clin Invest杂志发表了题为CXCL12 ameliorates neutrophilia and disease severity in SARS-CoV-2 infection的文章。

路易维尔大学的郑健团队借由此前在爱荷华大学Stanley Perlman实验室制备的小鼠适应性新冠病毒模型【3】对低密度嗜中性粒细胞的功能进行了体内功能性研究。与其他常用的新冠感染动物模型相比，该模型的病症程度呈现年龄与剂量依赖性，并可在病毒清除后发展部分临床相关的慢性病症 （如嗅觉减弱，肺部迁延性炎症与免疫系统失调） ，具备极强的转化医学研究优势。郑健团队首先通过特异性抗体清除实验对象体内的嗜中性粒细胞有效缓解了新冠感染导致的急性症状，明确了嗜中性粒细胞的致病效应。其次，团队通过时间序列采样研究，揭示了小鼠低密度嗜中性粒细胞增加与新冠感染病症加重的相关关系。有趣的是，团队发现新冠感染导致小鼠血液内的趋化因子CXCL12在急性期显著升高。令人意外的是，小鼠血液内CXCL12水平升降与低密度嗜中性粒细胞的数量增减呈现负相关，且这一相关关系在严俊/黄佳鹏团队采集的新冠患者样本中得到确认。尽管CXCL12在免疫细胞的早期发育，以及向骨髓及部分实体瘤的转移与浸润中扮演重要角色，但其在病毒感染中的功能此前并不为人所知。团队通过特异性抗体阻断小鼠体内CXCL12功能，并结合嗜中性粒细胞清除实验，进一步证实了CXCL12通过调节低密度嗜中性粒细胞在体内的分布 （如图所示：具体表现为由向被感染的肺部聚集转变为向骨髓回流或被限制于血液循环中） ，影响新冠感染病程的重要作用。近期发表的另一项临床研究【4】显示，CXCL12基因多态性与新冠感染患者的病情严重程度存在关联，从另一方面佐证了本文的结论。另一亮点是揭示了血管内皮细胞在接触新冠病毒后演变为CXCL12主要来源之一，并成为机体自我调节一环的现象。通过比较不同冠状病毒 （SARS-CoV，MERS-CoV与新冠病毒） 的棘突蛋白 （spike protein） ，团队发现诱导血管内皮细胞产生CXCL12是新冠病毒棘突蛋白特有的机能，为研究新冠病毒特异性致病机理提供了新的方向。

最后，尽管低密度嗜中性粒细胞在新冠康复患者血液中的水平随时间逐渐下降，但在患者出院后相当长的时间内仍显著高于健康对照组 （数月至一年） ，这一现象同样在小鼠适应性新冠病毒感染模型体内得到验证。基于该群细胞的活化与促炎性表型，有理由相信其在长新冠的病程发展中可能同样具有重要影响。目前，路易维尔大学的科研团队正在就此进行新一阶段的研究。

综上所述，本研究【1】首次报道了CXCL12通过调节低密度嗜中性粒细胞的分布影响新冠病程的功能，为预测新冠感染的预后以及防治新冠的急慢性病程提供了独特的靶点。爱荷华大学的Stanley Perlman同为本作的共同通讯作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/188222

制版人：十一

参考文献

1. Zheng, J., et al., CXCL12 ameliorates neutrophilia and disease severity in SARS-CoV-2 infection.J Clin Invest, 2025.

2. Morrissey, S.M., et al., A specific low-density neutrophil population correlates with hypercoagulation and disease severity in hospitalized COVID-19 patients.JCI Insight, 2021. 6(9).

3. Wong, L.R., et al., Eicosanoid signalling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19.Nature, 2022. 605(7908): p. 146-151.

4. Korayem, O.H., et al., Genetic clues to COVID-19 severity: exploring the stromal cell-derived factor-1/CXCL12 rs2839693 polymorphism in adult Egyptians.BMC Infect Dis, 2023. 23(1): p. 702.

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