百利天恒预测业绩暴增在研核心产品不良事件发生率或高于同类药物

《金证研》南方资本中心 相宁/作者 西洲 映蔚/风控

2025年1月20日，四川百利天恒药业股份有限公司（以下简称“百利天恒”）发布2024年业绩预告，初步测算营收同比增长932.27%，且扭亏为盈。而百利天恒预测业绩大增，主要系其于2024年内收到核心产品BL-B01D1的海外合作伙伴Bristol-Myers Squibb Company（以下简称“BMY”）基于合作协议支付的8亿美元首付款。

关于双方的合作，可追溯到2023年12月。2023年12月12日开盘前，百利天恒披露其子公司与BMY就BL-B01D1项目达成独家许可与合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化，潜在总交易额最高可达84亿美元。披露当天，在后复权的情况下，百利天恒收盘价为131.11元/股，截至2025年1月23日收盘价为199.69元/股，期间涨幅为82.77%。

合作背后，对比同类药物，BL-B01D1的治疗相关不良事件发生率或更高。值得一提的是，2024年6月，一项靶点同样包括HER3的ADC药物因安全性问题被叫停临床。此后的20多天里，包括百利天恒的在内的ADC研发药企的股价出现下跌。

1.1 对比同类药物，百利天恒BL-B01D1的治疗相关不良事件发生率或更高

需先说明的是，截至2025年1月15日，百利天恒创新药物管线拥有14种临床阶段候选药物，由BL-B01D1（一种目前处于III期临床试验的EGFR×HER3双特异性抗体ADC）作为前导，百利天恒认为其有潜力成为基石泛肿瘤疗法。

据百利天恒签署日为2022年11月1日的招股说明书（以下简称“签署于2022年11月1日的科创板招股书”），BL-B01D1为百利天恒自主研发的全球同类首个、能同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物，适应症包括非小细胞肺癌及乳腺癌等。

ADC药物通常由抗体、毒素小分子和连接臂三部分组成。BL-B01D1的大分子抗体部分为SI-B001，小分子毒素部分为ED04。其中，小分子毒素和连接臂的组合被称为Payload。

据百利天恒出具日为2022年6月8日的《关于百利天恒首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函回复》（以下简称“出具日为2022年6月8日的首轮问询回复”），在双抗ADC技术先进性的具体体现中，百利天恒称，BL-B01D1的Payload具有优于DS-8201（HER2单抗ADC）的 Payload。

具体来看，DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.（以下简称“第一三共”）DS-8201 是目前全球领先的HER2单抗ADC药物，其抗体部分为Trastuzumab单抗。采用 Trastuzumab单抗作为抗体部分，偶联百利天恒Payload所构建的HER2-ADC分子，在同样DAR值情况下，临床前体内药效评价实验中的肿瘤杀伤效应明显优于 DS-8201的肿瘤杀伤效应。

对此，百利天恒表示，以百利天恒Payload与 Trastuzumab单抗构建的HER2-ADC 候选药物，在临床上具有优于DS-8201、成为同类最优候选药物的潜力。

另外，百利天恒引用了第一三共以HER3为靶点的单抗ADC（U3-1402）作为比较对象，以说明在在人非小细胞肺癌细胞NCI-H1975 和人胰腺癌细胞BxPC3小鼠的皮下移植瘤模型体内药效学研究中，BL-B01D1具有比U3-1402更强、更明显的体内抑瘤活性。

通过上述信息不难发现，百利天恒在说明BL-B01D1的技术先进性时，对比了肿瘤杀伤效应以及体内抑瘤活性。

而“问题”正由此展开。

据百利天恒最后实际可行日期为2025年1月15日的招股说明书（以下简称“2025年1月15日港股招股书”），百利天恒已在2021年11月在中国启动BL-B01D1作为单一疗法用于治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤的I期研究，并预期于2025年完成该试验。截至2023年8月17日，该试验已共招募369名非小细胞肺癌、鼻咽癌及其他实体瘤患者。

在上述招募患者中，有351名患者（95%）出现了治疗相关不良事件（TRAE），226名患者（61%）出现了3级或以上TRAE，115名患者（31%）出现4级或以上TRAE，108名患者（29%）出现严重的TRAE。

对此，百利天恒称，截至2023年8月17日，BL-B01D1在先前接受治疗的实体瘤患者中显示出可控的安全性。

再来看百利天恒选取的比较对象，DS-8201与U3-1402的安全性情况。

据国家医疗保障局公示的DS-8201申报材料，与恩美曲妥珠单抗相比，DS-8201说明书收录信息显示并未增加≥3级及以上不良反应（56.4% vs 51.7%）及严重不良反应发生率（25.3% vs 22.2%）。

据美国国家医学图书馆于2021年9月21日发布的内容，在U3-1402的I期剂量递增/扩展研究中，与治疗相关的TEAE发生率为96%，≥3级的与治疗相关TEAE发生率为47%，严重等级的与治疗相关的TEAE发生率为19%。

需要说明的是，公开信息显示，TRAE是指治疗突发不良事件，即患者开始接受治疗或药物治疗后发生的不良事件，且在治疗前不存在或与基线状况相比已恶化；而TEAE是指治疗相关不良事件，即药物治疗后出现的不良事件。

不难看出，百利天恒的BL-B01D1的3级以上不良事件发生率及严重不良事件发生率，或均高于DS-8201及U3-1402。

值得一提的是，BL-B01D1的同类药物，曾因安全性问题被叫停临床试验。

1.2 其他药企的YL202同样系靶点包括HER3的ADC药物，曾因安全性问题被叫停部分临床

据BioNTech SE（以下简称“BioNTech”）出具日为2024年6月17日的公告，截至出具日，BioNTech已从其合作伙伴MediLink Therapeutics(Suzhou) Co., Ltd（以下简称“宜联生物”）处知悉，FDA已对ADC候选产品BNT326/YL202（以下简称“YL202”）作为晚期或转移性表皮生长因子受体(“EGFR”)突变非小细胞肺癌(“NSCLC”)，或HR+/HER2阴性乳腺癌患者接受大量预先治疗后的后线治疗的首次I期临床试验，进行了部分临床暂停。

就其原因而言，FDA已向宜联生物表达了担忧，即YL202在较高剂量下可能会使人类受试者面临不合理且显著的患病或受伤风险。为了满足FDA的要求，需要采取某些措施，包括审查临床和安全数据、与该机构分享可用的药理学数据等。

此后，据BioNTech出具日为2024年8月19日的公告，2024年8月15日，FDA解除了上述对YL202I期试验的部分临床暂停。根据正在进行的YL202评估试验中新出现的安全性数据，BioNTech和宜联生物迅速主动采取了预防措施，包括不再招募剂量高于3mg/kg的患者，并降低试验中已招募更高剂量水平的参与者的剂量水平。

简言之，在适应症为EGFR突变型非小细胞肺癌的首次I期临床试验中，ADC药物YL202曾因安全性问题被FDA叫停。

值得注意的是，截至查询日2025年1月22日，YL202为HER3单靶点ADC药物。

即YL202与BL-B01D1均为靶点包括HER3的ADC药物，且均可应用于非小细胞肺癌的适应症。

上述HER3 ADC临床安全事件发生不久后，多家产品管线涉及ADC药物的企业股价下跌，其中包括百利天恒。

1.3 上述临床被叫停当日起20多天内，百利天恒曾发布BL-B01D1成果自愿性公告但股价下跌

据四川科伦博泰生物医药股份有限公司（以下简称“科伦博泰生物”）、江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“恒瑞医药”）官网，截至查询日2025年1月22日，科伦生物及恒瑞医药披露的产品管线中均有涉及ADC药物。

据东方财富Choice数据，在后复权的情况下，2024年6月17日，百利天恒股票收盘价格为201.89元/股。此后，百利天恒股价出现跌势，截至2024年7月30日，百利天恒股票收盘价格已降至159.51元/股。期间，百利天恒的股价跌幅为19.01%。

此外，在后复权的情况下，2024年6月17日至2024年7月10日，科伦博泰生物和恒瑞医药股票均有一定程度的跌幅。

值得注意的是，百利天恒在此期间发布关于BL-B01D1成果的自愿性公告。

据百利天恒出具日为2024年7月9日的《百利天恒自愿披露关于BL-B01D1(EGFR×HER3双抗ADC)项目研究成果在<柳叶刀·肿瘤学(The Lancet Oncology)>发布的公告》，百利天恒的BL-B01D1)I期临床研究成果于2024年7月9日前发表于全球顶级学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》。

不难发现，百利天恒在说明BL-B01D1的技术先进性时，对比了肿瘤杀伤效应以及体内抑瘤活性。但除此之外，百利天恒BL-B01D1的治疗相关不良反应发生率或高于同类药物。此外，其他药企的HER3靶点ADC药物YL202曾因安全性问题被FDA叫停，该则信息披露后的20多天内，百利天恒等ADC药物研发企业的股价呈不同程度上的下跌。