Nat Genet | 罕见变异对基因功能和性状的影响

撰文 | 染色体

酶和转运蛋白在维持代谢中间产物平衡方面至关重要，其功能紊乱可能导致代谢性疾病的发生。虽然研究发现罕见的遗传变异与代谢物水平存在关联，但由于纯合个体数量较少，这类研究受到一定限制。同时，大规模人群的全基因组关联研究 （GWAS） 已揭示了许多常见变异的存在【1,2】，然而，这些变异的功能效应尚未明确，其影响通常较小，从而限制了其在临床应用中的价值。

近日，来自德国弗莱堡大学医学院的Anna Köttgen与德国格赖夫斯瓦尔德大学医学院的Johannes Hertel共同在Nature Genetics期刊发表题为Coupling metabolomics and exome sequencing reveals graded effects of rare damaging heterozygous variants on gene function and human traits（代谢组学与外显子组测序的结合揭示了罕见损害性杂合变异对基因功能和人类性状的渐进性影响） 的文章。研究揭示了罕见杂合变异对代谢物水平、基因功能以及人体性状的影响。研究人员鉴定出235种与代谢物相关的基因，并进一步确认了硫酸盐转运体基因（如SLC13A1和SLC26A1）在调控血浆硫酸盐水平和身高等性状中的重要作用。这些发现为深入理解代谢与疾病之间的关系提供了新视角。

利用全外显子组测序 （WES） 数据进行基因检测能够识别与血浆和尿液代谢物水平相关的罕见变异【3】。研究假设，通过构建基于性别和器官特异性的计算模型，可以揭示杂合破坏性变异对代谢物的影响，这些影响可能与纯合变异导致的先天代谢错误 （IEMs） 症状相似【4】。通过分析4737名德国慢性肾病 （GCKD） 研究参与者的数据并结合大规模人群研究，进一步探索这些变异与人类性状及疾病之间的关系，这为揭示代谢物的遗传效应提供了全新的研究视角。

罕见基因变异与代谢物关联的发现与验证

首先，研究人员发现了192对显著的基因-代谢物关联，涉及血浆和尿液中的73个独特基因和179种代谢物。其中，血浆和尿液分别检测到22个和17个基因的独特关联，主要集中于氨基酸和脂质代谢通路。进一步分析表明，罕见变异的基因聚合测试能够有效识别与代谢物相关的基因及其在人类疾病中的潜在作用。许多基因与IEMs相关，提示这些代谢物可能作为分子标志物与疾病特征相关。研究还通过多种方法验证了其发现的可靠性。此外，优先分析变异发现，关键驱动变异 （如剪接、终止和移码突变） 的效应显著高于其他变异。研究还揭示了基因-代谢物关系中的剂量-效应关系。通过对X染色体基因的分析发现，男性 （半合子） 携带者的代谢物水平比女性 （杂合子） 携带者更为极端，进一步支持剂量-效应假设。这些发现表明，杂合的功能性变异能够提供与纯合变异类似的功能信息，在人群研究中有助于揭示更广泛的基因功能及其与代谢的关系。

基因功能缺失变异的代谢效应与健康关联研究

研究人员利用虚拟先天代谢病 （Virtual IEMs） 和全身代谢模型 （WBMs） ，模拟基因功能缺失 （LoF） 变异对代谢物及相关表型的影响，揭示代谢物水平与人类健康和疾病的重要关联。他们对24个基因的功能缺失进行了模拟，涵盖60对基因-代谢物关系。初始模型能够准确预测基因-代谢物关联方向。结合个性化代谢模型和569名个体的微生物组数据，研究人员重点分析了KYNU基因功能缺失的效应。模型预测识别出18个潜在的生物标志物，包括已知的3-羟基犬尿酸和黄尿酸，以及首次发现的8-甲氧基犬尿酸。实验验证显示，这些标志物能够精确反映KYNU基因缺陷引发的代谢变化。此外，通过血浆硫酸盐水平的案例分析，研究人员展示了代谢物作为表型中间读数的潜力。他们发现，SLC13A1和SLC26A1基因变异显著影响硫酸盐的重吸收能力，并与身高呈剂量-效应关系。携带这些功能缺失变异的个体表现出较低的血浆硫酸盐水平和身高，并面临更高的肌肉骨骼疾病风险。进一步系统分析2,077个罕见变异与73个基因对临床特征的影响，研究揭示了多个生物学合理的基因-疾病关联。例如，SLC47A1和SLC6A19基因显著关联肾功能指标，并在尿液或血浆中留下特定的代谢指纹。这些发现不仅强调代谢物在功能变异研究中的关键作用，也揭示了基因变异对临床表型的深远影响，为探索罕见变异在人体健康中的作用提供了新的视角。

综上所述，该研究通过基因罕见变异检测，识别与代谢物水平相关的基因，并通过新的计算方法和实验验证，确认这些基因和变异的遗传结构及其对代谢物的影响。研究进一步确定了这些代谢物在性状和疾病中的分子作用。

https://doi.org/10.1038/s41588-024-01965-7

制版人：十一

参考文献

[1] Schlosser, P. et al. Genetic studies of urinary metabolites illuminate mechanisms of detoxification and excretion in humans.Nat. Genet.52, 167-176 (2020).

[2] Yin, X. et al. Genome-wide association studies of metabolites in Finnish men identify disease-relevant loci.Nat. Commun.13, 1644 (2022).

[3] Bomba, L. et al. Whole-exome sequencing identifies rare genetic variants associated with human plasma metabolites.Am. J. Hum. Genet.109, 1038-1054 (2022).

[4] Cheng, Y. et al. Rare genetic variants affecting urine metabolite levels link population variation to inborn errors of metabolism.Nat. Commun.12, 964 (2021).

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