献礼新年之NMOSD实“例”非凡（一）：改善NMOSD症状，如何“既要又要还要”？

*仅供医学专业人士阅读参考

回顾经典病例，开启NMOSD科学诊治之路。

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病，其炎症发生的部位和症状因人而异，反复发作下遗留的视觉功能、运动功能障碍或疼痛症状严重影响患者生活质量[1]。如何在预防NMOSD复发的同时，针对不同症状进行全程管理，从而改善患者生活质量与治疗体验？本文将精选2024年医学界神经病学频道上由临床医生分享的以患者症状改善为特点的经典NMOSD病例，为这一罕见病的临床诊疗提供参考。

01

逆转视力危机，助力NMOSD患者重回生活正轨

视神经炎（optic neuritis，ON）是NMOSD的常见首发症状之一，患者往往视功能损伤严重，且急性期视功能恢复窗口较窄，一般在发病3个月后视力、视野就不再有提高[2,3]。在临床中还常见NMOSD-ON患者因各种原因致使治疗延误或病程早期治疗方案效果不佳，导致视功能每况愈下。

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上述诊治经过表明，无论是短期病程或长病程患者，萨特利珠单抗均可改善NMOSD-ON视功能。萨特利珠单抗是一种人源化IgG2抗IL-6R单克隆抗体，可精准、高效、持久抑制IL-6信号通路，在其两项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（SAkuraStar和SAkuraSky）中，相比安慰剂组，萨特利珠单抗治疗组患者较基线的视力变化值有改善趋势[4,5]。有动物实验发现，AQP4蛋白免疫可促进小鼠视网膜血管渗漏，破坏血眼屏障功能，而这种破坏效应由IL-6介导，应用抗IL-6R抗体（MR16-1）可通过抑制IL-6信号通路来抑制渗漏、保护血眼屏障[6]，这也成为改善NMOSD-ON患者视功能损伤的治疗思路之一。

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02

阻断IL-6信号通路有助于减轻脊髓损伤，加速改善患者运动功能

长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）是NMOSD的主要临床特征，以急性脊髓炎起病的NMOSD患者比例约占48%，多出现明显感觉、运动及尿便障碍，多伴有根性疼痛，严重者可表现为截瘫或四肢瘫损害[7]。部分患者即使经过急性期治疗，仍可遗留有肢体无力、麻木等症状。如何尽快改善NMOSD患者运动功能？点击下方链接，一键阅读更多病例具体诊治经过：

由此可见，无论处于病程早期、脊髓广泛受累的NMOSD，抑或遗留有运动功能障碍的长病程NMOSD，萨特利珠单抗均可有效改善运动功能、延缓残疾进展。在SAkuraMoon研究中最长达8.9年的随访数据显示，萨特利珠单抗不仅能有效阻止NMOSD复发，还能减轻复发严重程度、有效延缓残疾进展，治疗432周时无严重复发[严重复发被定义为复发后的首次评估相比复发前的最后一次评估EDSS评分增加≥2分]患者比例为91%，无EDSS恶化[EDSS持续恶化定义为初次确认恶化24周后，基线评分为0分的患者增加≥2分、基线评分为1-5分的患者增加≥1分、基线评分≥5.5分的患者增加≥0.5分]的患者比例为83%[8]。

此前在SAkuraSky和SAkuraStar研究中观察到，经萨特利珠单抗治疗后NMOSD患者的残疾情况（mRS和EDSS）评分较基线有改善趋势[4,5]。动物实验发现，IL-6可显著加重小鼠脊髓切片模型中由NMO抗体诱导的病理损伤，这可能是IL-6通过促进脊髓小胶质细胞活化和增殖来加剧脊髓炎性损伤所致，经IL-6鞘注后的大鼠可发生脊髓炎、脱髓鞘和轴突损伤，并出现进行性肌无力，在接受抗IL-6R抑制剂（MR16-1）治疗后小鼠脊髓炎严重程度显著降低[9-11]。这些临床现象及基础研究证据提示了IL-6R抑制剂在改善NMOSD相关脊髓炎所致运动功能损伤中的潜力。

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03

八成NMOSD患者可伴发疼痛，如何有效止痛？

由于脑室和脊髓中央管周围痛敏组织的损伤，NMOSD患者可出现神经病理性疼痛、伤害性疼痛和混合性疼痛，常表现为持续的痛性痉挛、刺痛、酸痛、坠胀痛、麻木、灼热样疼痛或触电样疼痛，还可伴有束带感或紧缩感，这些疼痛往往剧烈且难以忍受。研究显示，72%~86%的NMOSD患者会经历不同程度的慢性疼痛[12]。

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回溯疼痛发生机制发现，NMOSD的慢性神经病理性疼痛机制主要与小胶质细胞激活和下行疼痛抑制通路损害相关。在中枢神经系统中IL-6可招募炎性细胞浸润，导致旁观者效应并激活小胶质细胞，进一步放大炎症反应与脑组织损伤，导致神经元致敏，从而实现正反馈以维持慢性疼痛，IL-6的过度表达还可直接作用于伤害感受器，增强神经疼痛的程度[13]；在NMOSD相关痛性痉挛中，IL-6可通过放大T细胞、B细胞异常免疫激活以及炎症因子的释放干扰髓鞘再生过程[14]。因此在动物实验和临床研究中均观察到应用IL-6R抑制剂抗体可减轻NMOSD相关疼痛症状[15,16]。

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04

抗IL-6R治疗过程中的“意外之喜”：纠正免疫紊乱，降低感染风险

NMOSD的致病过程可被视为一种从外周到中枢的免疫系统全线“失控”的广泛性炎症级联反应，且激素或传统免疫抑制剂的应用也可能造成机体免疫系统功能失调，致使患者血液指标异常、感染风险增加。此外，当NMOSD患者脑实质受累时可能导致患者出现顽固性呃逆、高级皮层功能减退、意识障碍等。针对这些临床表现，在应用抗IL-6R疗法治疗NMOSD的过程中，临床医生们还观察到了更多“意外之喜”。

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以上病例表明，对于脑实质受累、颅内炎性病灶明显的患者，萨特利珠单抗可通过纠正免疫紊乱，保护脑组织结构与功能，从而改善与脑实质受累相关的高级皮层功能减退、高热等症状。有研究表明，在治疗NMOSD患者时添加IL-6R抑制剂不仅可降低年复发率，治疗1年后患者多种免疫相关细胞恢复至健康对照水平[17]。IL-6可通过在外周促进Th17分化、促进浆细胞存活、刺激AQP4抗体产生，破坏血脑屏障与血眼屏障结构和功能，在中枢介导炎性细胞浸润活化、星形胶质细胞受损、小胶质细胞激活、少突胶质细胞损伤与脱髓鞘等过程，驱动或加剧NMOSD炎症级联反应的发生[18]。这些证据提示，应用IL-6R抑制剂治疗NMOSD时有助于纠正免疫紊乱，使患者仍然保有正常的免疫功能，从而降低治疗期间的感染风险。

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参考文献：

[1] 中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.

[2] 王玲, 杨晖. 视神经脊髓炎谱系疾病相关视神经炎治疗研究进展[J]. 眼科学报, 2023,38(03):245-252.

[3] Qiu Y, Shen T, Qiu W, et al. Visual improvement in a case of neuromyelitis optica spectrum disorder-related optic neuritis after 18 months of treatment with satralizumab: A case report[J]. Heliyon, 2024,10(15):e35142.

[4] Traboulsee A,Greenberg BM,Bennett JL,et al.Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder:a randomised,double-blind,multicentre,placebo-controlled phase 3 trial[J].Lancet Neurol,2020,19(5):402-412.

[5] Yamamura T,Kleiter I,Fuj ihara K,et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder[J].N Engl J Med,2019,381(22):2114-2124.

[6] Yoshichika Katsura, et al. Clarification of blood-retinal barrier on AQP4-peptide immunized mice.2023ECTRIMS-ACTRIMS.

[7] 中国免疫学会神经免疫学分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2016,23(3):155-166.

[8] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.

[9] Zhang H, Bennett J L, Verkman A S. Ex vivo spinal cord slice model of neuromyelitis optica reveals novel immunopathogenic mechanisms[J]. Ann Neurol, 2011,70(6):943-954.

[10] Kaplin A I, Deshpande D M, Scott E, et al. IL-6 induces regionally selective spinal cord injury in patients with the neuroinflammatory disorder transverse myelitis[J]. J Clin Invest, 2005,115(10):2731-2741.

[11] IL-6 Blockade in NMOSD: Unveiling B Cell Dynamics and Regulatory Plasmablast Induction. 2024 ECTRIMS.P159

[12] Susanna A, Graham C, Friedemann P. Pain in NMOSD and MOGAD: A Systematic Literature Review of Pathophysiology, Symptoms, and Current Treatment Strategies. Front Neurol. 2021;11(0).

[13] 杨雯, 董婧, 王益朋, 等. 白细胞介素6在视神经脊髓炎谱系疾病中的相关研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2019,26(06):446-450.

[14] 刘志雄, 李荔, 武媚, 等. 髓鞘再生研究进展[J]. 中国细胞生物学学报, 2022,44(08):1542-1554

[15] Kazue H-N, Kodai M, Natsuki Y, et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody improves allodynia and cognitive impairment in mice with neuropathic pain following partial sciatic nerve ligation. Int Immunopharmacol. 2022;112(0).

[16] Manabu A, Takako M, Katsuichi M, et al. Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neuromyelitis optica: a pilot study. Neurology. 2014;82(15).

[17] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[18] Matsuoka T, Araki M, Lin Y, et al. Long-term Effects of IL-6 Receptor Blockade Therapy on Regulatory Lymphocytes and Neutrophils in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2024,11(1).

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