Nat子刊丨科学家发现精神分裂症治疗新疗法

好书推荐！《动物行为实验指南》电子版pdf，网盘发货

《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。 《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

2025年1月17日，德国埃尔兰根-纽伦堡大学Christian P. Müller团队在Molecular Psychiatry发表 “Acid sphingomyelinase activity suggests a new antipsychotic pharmaco-treatment strategy for schizophrenia” ，揭示了酸性鞘磷脂酶活性：为精神分裂症提出一种新的抗精神病药物治疗策略。

精神分裂症是一种慢性且严重的精神障碍。目前，它主要通过抗精神病药物（APD）进行治疗。然而，APD仅对有限数量的患者有效，并且可能会产生损害认知功能的副作用。越来越多的证据表明，异常的鞘脂代谢可能参与了精神分裂症的病理生理过程。通过对精神分裂症患者的人类基因多态性和大脑基因表达进行分析，发现了编码酸性鞘磷脂酶（ASM）的SMPD1基因和编码中性鞘磷脂酶-2（NSM）的SMPD3基因之间存在关联。在使用苯丙胺致敏建立的大鼠精神病模型中，作者发现前额叶皮层（PFC）中ASM活性出现局部性的升高。短期使用氟哌啶醇（HAL）治疗可逆转行为症状和ASM活性。鞘脂组学分析证实，在精神病发作期间，PFC中的神经酰胺代谢发生了改变。使用ASM抑制剂KARI201靶向作用于类精神病状态下增强的ASM活性，可逆转类精神病行为以及鞘脂组的相关变化。对PFC进行的RNA测序分析表明，在大鼠精神病模型中，包括Olig1、Fgfr1、Gpr17、Gna12、Abca2、Sox1、Dpm2和Rab2a在内的众多与精神分裂症相关的基因出现了表达失调。作者的数据为精神分裂症潜在的致病机制提供了新的见解，并提出了一种副作用更小的新药物治疗策略。

图一 编码NSM和ASM的基因与精神分裂症的关联

为了探究鞘脂调控基因的自然遗传变异是否会使人易患精神分裂症，作者开展了一项全基因组关联研究。对于参与认知和情绪行为调节的四个关键鞘脂调控基因，其中两个主要与神经酰胺合成相关（SMPD1和SMPD3），另外两个主要与神经酰胺代谢相关（ASAH1和ASAH2），从最新精神分裂症精神病基因组学联盟（PGC）全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据中，提取了覆盖这些基因区域的单核苷酸多态性（SNPs），以及它们与精神分裂症的关联性。该研究纳入了74,776例患者和101,023名对照。在分析的四个鞘脂基因中，作者发现编码NSM的SMPD3基因中有三个SNPs与精神分裂症存在明显关联。而SMPD1、ASAH1和ASAH2基因未发现关联。接下来比较了对照组和精神分裂症（SCZ）患者纹状体、海马和前额叶皮层的三个不同脑区。在四个鞘脂基因中，作者发现编码ASM的SMPD1基因，特别是在前额叶皮层中存在明显的表达改变。这些发现表明编码NSM和ASM的基因与精神分裂症存在关联，且前额叶皮层可能是其作用位点。

图二 氟哌啶醇短期慢性治疗的行为效应及其对大脑酸性鞘磷脂酶活性的影响

作者接下来探究鞘脂参与精神分裂症发病机制及APD治疗的脑内机制。为研究鞘脂调节酶在精神分裂症中的作用，观察了经氟哌啶醇（HAL）短期治疗后苯丙胺（AMPH）诱导的大鼠精神病模型的行为变化。递增剂量的AMPH处理，在安非他明诱导的过度活动测试（AIH）和前脉冲抑制（PPI）测试中，引发了类精神病行为。通过渗透微型泵连续7天短期慢性给予HAL改善了对AMPH敏感的大鼠在AIH测试和PPI测试中的类精神病症状。这两项测试常用于新型APD的临床前评估，分别对应精神分裂症患者的激越行为和感觉运动门控缺陷。通过动物在旷场中心区域停留的时间来评估其焦虑水平。在AMPH激发后，两个AMPH敏感组的动物焦虑水平均升高，表现为测试第二个20分钟内停留时间显著下降。在PPI测试中，AMPH-VEH大鼠在100 dB刺激下存在感觉运动门控缺陷。对于110 dB刺激，发现AMPH-HAL组的PPI AUC增加。这些发现从感觉运动、情感和认知维度复制了先前建立的精神分裂症模型。为确定精神分裂症发病机制和治疗结果背后的鞘脂神经生物学机制，测量了与精神分裂症发病机制最相关的三个脑区中五种鞘脂代谢酶的活性。其中，PFC主要与认知和阴性症状相关，背侧和腹侧纹状体主要与精神病性症状相关。在给予HAL 7天后，PFC中ASM活性恢复到SAL-VEH组的水平，这与行为水平的疗效模式一致。此外，HAL治疗减弱了PFC中的NSM活性。短期HAL治疗不影响AMPH致敏诱导的VS中ASM、AC和SMS活性的增加。这些发现可能表明PFC中的ASM在精神病诱导和逆转中具有特定作用。

图三 氟哌啶醇长期慢性治疗行为效应及其对大脑酸性鞘磷脂酶活性的影响

在一个APD治疗失败的模型中，HAL为期14天的长期治疗消除了其治疗效果，不仅对AMPH-VEH组，而且对AMPH-HAL治疗的大鼠也表现出运动促进的增加。长期治疗消除了HAL的治疗效果，因为在AIH测试中不再观察到对其的抑制作用。在AIH测试的最后20分钟内，HAL治疗组的运动活性显著下降。在AIH测试的AMPH激发的前20分钟内，AMPH-HAL组和AMPH-VEH组相对于SAL-VEH组的运动促进明显增加，但在第二个20分钟内并非如此。在14天后进行测试时，AMPH致敏并未导致AIH中的情感行为改变。对在AIH测试中大鼠在旷场中央区域停留时间的评估显示，在AMPH激发20-40分钟后，HAL治疗的大鼠焦虑水平更高。14天后，AMPH致敏未明显影响PPI。

图四 选择性ASM抑制剂KARI201在精神分裂症大鼠模型中具有抗精神病作用

为进一步探究酸性鞘磷脂酶（ASM）活性与精神病症状之间的关系，作者使用了新型选择性ASM抑制剂KARI201，并将其效果与HAL治疗的效果进行对比。在大鼠模型中诱导AMPH引发的精神病，增强了大鼠的AIH反应，这种效应可被HAL短期慢性治疗所阻断。KARI201短期治疗也将AIH反应降低至对照组水平。在测试5分钟和10分钟后的基线期，AMPH-HAL组的运动水平显著低于对照组大鼠，此后恢复正常。在基线期，AMPH-KARI201组与SAL-VEH组相比，与对照组无显著差异。AMPH激发导致运动显著增加。这在AMPH-VEH组最为明显。在AMPH-HAL组，这种增加明显减弱。KARI201-AMPH组与SAL-VEH组之间未观察到差异。HAL治疗的动物在基线期焦虑水平升高，表现为进入中央区域的次数减少。在测试的前5分钟，AMPH-HAL组进入中央区域的次数少于SAL-VEH组，AIH激发增加了进入中央区域的次数且不受KARI201影响，但HAL治疗显著减少了该次数。HAL和KARI201都挽救了由AMPH致敏诱导的感觉运动门控缺陷。虽然AMPH致敏在120 dB脉冲刺激下未导致PPI显著下降，但HAL和KARI201治疗在80和86的前置脉冲刺激强度下显著增强了PPI。这些发现表明，KARI201具有与HAL类似的抗精神病潜力。虽然AMPH致敏在新物体识别（NOR）测试中未影响认知功能，但HAL治疗导致显著下降，在KARI201治疗的动物中未观察到这种情况。这可能表明，在治疗有效剂量下，KARI201可能比HAL具有更少的认知损害副作用。总体而言，确定了AMPH致敏对PFC中鞘脂平衡的影响，大多数变化与HAL治疗无关。然而，通过给予KARI201抑制ASM，可将所有神经酰胺和SM水平恢复至对照动物的水平。

综上所述，该研究围绕ASM活性探索精神分裂症新的药物治疗策略。首次表明PFC中ASM活性与精神分裂症发病机制相关，为精神分裂症治疗提供以ASM为靶点、副作用小的新药物治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-02893-6

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