年度盘点 | 吴小华教授：2024年妇科常见恶性肿瘤临床研究盘点

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2024年，妇科肿瘤的治疗取得了哪些进展？

在全球范围内，妇科恶性肿瘤对女性的生命健康带来严重威胁。根据国际癌症研究机构2020年发布的数据，全球每年新增约133万例妇科恶性肿瘤患者，死亡约54万例[1]，疾病负担十分沉重。其中，宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是三大较为常见的妇科恶性肿瘤。

所幸，医学的持续进步正引领着妇科肿瘤临床诊疗的深刻变革。在2024年，妇科肿瘤领域在免疫治疗、靶向治疗、抗体药物偶联物（ADC）治疗以及联合疗法等方面取得了重要突破，多项高水平研究成果相继发表，有力地推动了临床诊疗实践的发展。值此辞旧迎新，万象更新之际，“医学界”特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授回顾2024年度妇科肿瘤领域的重要进展，以启迪临床实践。

2024年宫颈癌研究进展

在宫颈癌一线治疗的相关研究中，Ⅲ期KEYNOTE-826研究采用了帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗治疗PD-1阳性（CPS≥1）的持续、复发或转移性宫颈癌患者，Ⅲ期BEATcc研究则评估了阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗在转移、持续或复发性宫颈癌患者中的疗效和安全性。

尽管这两项研究均取得了阳性结果，但KEYNOTE-826方案的适宜人群需满足PD-L1阳性，而BEATcc研究则要求必须联用贝伐珠单抗。此外，这两项研究的入组人群以国外患者为主。对此，吴小华教授表示：“中国宫颈癌患者约占全球1/4。我们需要思考如何将中国的临床经验，特别是中国的药物，推向世界，为中国的患者服务，为甚至是全球的患者服务。”

COMPASSION-16研究：卡度尼利单抗+含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗

卡度尼利单抗为靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，属于中国原研的、“first in class”的创新药物。 Ⅲ期COMPASSION-16研究评估了卡度尼利单抗或安慰剂+含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性。 共445例中国患者入组该研究，卡度尼利单抗组（n=222）和安慰剂组（n=223）基线特征均衡。 卡度尼利单抗组较安慰剂组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著延长（HR分别为0.62和0.64； 图1），并且无论PD-L1表达状态如何，以及是否使用贝伐珠单抗，卡度尼利单抗组的获益在所有预设亚组中均一致 [2] 。

在2024年国际妇科癌症学会全球会议（IGCS）上，吴小华教授就COMPASSION-16研究作口头汇报，其研究全文同步发表于Lancet主刊。此外，该研究也获得了2024年IGCS的GLOBAL IMPACT ABSTRACT奖，彰显了吴小华教授团队以及整个中国妇科肿瘤界的成就。

图1. COMPASSION-16研究的PFS（左）和OS（右）KM曲线

Ⅱ期SHR-1210-Ⅱ-217研究：法米替尼+卡瑞利珠单抗二线治疗

吴小华教授团队开展的Ⅱ期SHR-1210-Ⅱ-217研究探索了去化疗（chemo free）方案，即小分子抗血管生成药法米替尼+PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在持续、复发或转移性宫颈癌中的应用。

在2024年美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上，SHR-1210-Ⅱ-217研究公布了生存数据。经13.6个月的中位随访，法米替尼与卡瑞利珠单抗联合治疗组在意向治疗（ITT）人群中的中位OS延长至20.6个月，较卡瑞利珠单药组延长近6个月（14.9个月），显著优于研究者选择的化疗组（13.9个月）[3]。对于二线治疗的复发或转移性宫颈癌患者而言，该方案实现了生存显著提升。特别是在未使用化疗，而是选择小分子TKI药物和PD-1抑制剂的情况下。

目前该研究仍在继续进行之中，而另一项Ⅲ期临床研究则探索了“chemo free”能否推至复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗之中，期待后续研究结果的公布。

ADC药物

多种ADC药物在2024年度的国际肿瘤大会中公布了最新成果，特别是来自于中国的Trop2 ADC戈沙妥珠单抗、HER2 ADC维迪西妥单抗、靶向Nectin-4的在研ADC药物9MW2821等，均在治疗宫颈癌的临床研究中显示出令人鼓舞的疗效。

2024年卵巢癌研究进展

卵巢透明细胞癌的免疫反应机制及治疗策略

卵巢透明细胞癌是卵巢癌的一种独特亚型，患者预后较差。此外，卵巢透明细胞癌的发病具有较明显的人种和地域差异，中国以及其他亚洲女性的发病率明显高于西方国家。

2024年11月，吴小华教授团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志发表了一篇题为“Genetic and therapeutic heterogeneity shape the baseline and longitudinal immune ecosystem of ovarian clear cell carcinoma”的研究（基因和治疗的异质性塑造卵巢透明细胞癌的基线及纵向免疫生态系统）。

该研究发现，卵巢透明细胞癌表现出由遗传和治疗压力形成的动态免疫结构，将为ARID1A作为免疫治疗标志物在卵巢透明细胞癌中的应用提供理论依据。并且，通过比较复发性和初治性卵巢透明细胞癌的免疫生态系统构架，识别驱动卵巢透明细胞癌动态进展的微环境因素，在临床队列中，脂质代谢相关分子CD36和CD47高表达与更差的PFS相关。空间转录组及免疫组织化学分析也识别出卵巢透明细胞癌所形成的纤维化和新生血管生态位，提示了非免疫基质细胞在肿瘤发展中的关键作用[4]。

L-MOCA研究：奥拉帕利在亚洲铂敏感复发卵巢癌中的维持治疗

L-MOCA研究是目前首个由中国研究者主导，旨在评估PARR抑制剂奥拉帕利应用于亚洲铂敏感复发卵巢癌维持治疗的Ⅲ期临床试验。 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，L-MOCA研究的中期OS分析结果公布： 中位随访40个月，ITT人群的中位OS达到了54.4个月，42个月OS率接近60% [5] 。

表1. L-MOCA研究的OS结果

截至目前，奥拉帕利仍是唯一在卵巢癌一线维持治疗能兼顾PFS和OS获益的PARP抑制剂。SOLO-1、PAOLA-1、SOLO2以及本次公布的L-MOCA等研究结果共同表明，奥拉帕利单药或联合抗血管生成药物均能在一线维持治疗中为卵巢癌患者带来的OS获益，助力卵巢癌走向“慢病化”管理。

DUO-O研究：度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利在新诊断卵巢癌中的维持治疗

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报告了Ⅲ期DUO-O研究的最终PFS数据和中期OS更新数据，进一步证实了免疫治疗+奥拉帕利在卵巢癌一线维持治疗中的切实获益，且奥拉帕利的获益人群突破了BRCA、同源重组缺陷（HRD）等生物标志物的限制，扩展至HRD阴性的全人群（表2），从而进一步夯实了奥拉帕利在卵巢癌治疗领域的重要地位[6]。

表2. DUO-O研究PFS和OS分析结果

NORA研究：尼拉帕利在中国铂敏感复发卵巢癌中的维持治疗

Ⅲ期NORA研究评估了PARP抑制剂尼拉帕利个体化起始剂量维持治疗在中国铂敏感复发性卵巢癌患者的应用。最终OS结果亮相于2024 SGO年会：铂敏感复发性卵巢癌患者无论是否有gBRCA突变，与安慰剂相比，使用个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗均显示出更有利的OS获益趋势，尽管安慰剂组中有46.6%的患者后续交叉使用了PARP抑制剂治疗；与安慰剂相比，尼拉帕利在无铂间期（CFI），至首次后续治疗时间（TFST）和PFS-2等结局方面也显示出更有利的结果[7]。

ADC药物

2024年ESMO大会报告了索米妥昔单抗的Ⅲ期MIRASOL研究更新结果。截至2023年10月27日，在叶酸受体α（FRα）高表达的铂耐药卵巢癌患者中，索米妥昔单抗的中位PFS、OS和部分缓解率（PRR）均优于化疗组[8]。

2024年子宫内膜癌研究进展

一线治疗

DUO-E研究：Ⅲ期DUO-E研究旨在评估度伐利尤单抗+奥拉帕利对比度伐利尤单抗单药或对照组的疗效和安全性 [9] 。 其研究结果显示，在dMMR亚组中，度伐利尤单抗组vs对照组的PFS HR为0.42，度伐利尤单抗+奥拉帕利组vs对照组的PFS HR为0.41（图3）。 在pMMR亚组中，度伐利尤单抗组vs对照组的PFS HR为0.77，度伐利尤单抗+奥拉帕利组vs对照组的PFS HR为0.57（表3）。 2024年的SGO、ASCO、ESMO等多项国际会议均公布了DUO-E研究的多项最新成果。

表3. DUO-E研究的PFS分析结果

基于DUO-E研究结果，2024年6月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了度伐利尤单抗联合卡铂和紫杉醇，随后度伐利尤单抗单药治疗dMMR型的原发性晚期或复发性子宫内膜癌。欧洲药品管理局（EMA）在此基础上，新增批准度伐利尤单抗+化疗作为一线治疗，随后奥拉帕利+度伐利尤单抗维持治疗用于pMMR型晚期或复发性子宫内膜癌。

2024年6月17日，FDA批准帕博利珠单抗+卡铂和紫杉醇，随后单药帕博利珠单抗，用于原发性晚期或复发性子宫内膜癌。此外，今年8月，FDA扩大了多塔利单抗联合化疗一线治疗晚期子宫内膜癌的适应症人群，由去年7月获批用于dMMR/MSI-H人群，扩展至全人群。

二线治疗

2024年ASCO会议公布的一项Ⅱ期试验结果显示，卡度尼利单抗联合仑伐替尼在既往含铂化疗后出现疾病进展的晚期子宫内膜癌患者中表现出有希望的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为52.4%，疾病控制率（DCR）为90.5% [10] 。

另外，2024年ASCO大会还报告了开放标签、Ⅱ期KEYVIBE-005研究B1队列结果，该研究评估了TIGIT抑制剂Vibostolimab联合帕博利珠单抗治疗经治的晚期dMMR型子宫内膜癌的疗效和安全性。研究共纳入40例患者，ORR为65%；13%的患者完全缓解，53%的患者部分缓解，中位持续缓解时间（DoR）为13.7个月；中位PFS为15.0个月，12个月PFS率为58%；中位OS未达到，12个月OS率为82%[11]。

还值得一提的是，对于复发或转移性子宫内膜癌患者，国外已有“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）。而在中国，今年也有两项重要的研究报道。其中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗复发或转移性子宫内膜癌的Ⅱ期研究显示，在非MSI-H/dMMR患者中，该组合的ORR达到了31.76%，中位PFS为8.4个月，中位OS为21.72个月（表4）[12]。这一研究结果为中国的复发或转移性子宫内膜癌患者提供了新的治疗选择。

表4. TQB2450-Ⅱ-08研究疗效总结

携手共创未来——妇科肿瘤医生培养与临床研究的方向

在深入探讨了2024年度妇科肿瘤治疗领域的显著成就后，访谈的视角转向了另一个核心议题——妇科肿瘤医生的培养与学科建设。 这一议题不仅关乎当前治疗水平的提升，更是为妇科肿瘤的临床研究奠定坚实的人才基础。

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，对于晚期初诊的卵巢癌患者，由妇科肿瘤专科医生进行评估和手术可以大大提高卵巢癌患者的生存率。这强调了妇科肿瘤专科医师培训和认证制度在提高妇科肿瘤整体治疗水平上的重要性。2024年，由中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会发起的“中国妇科肿瘤专科医生能力建设以及认证项目”正式启动。

项目内容涵盖了理论学习、实训营、指南解读或指南学习等多个维度。以实训营为例，实训营让学员有机会亲身参与到实际诊疗过程中，通过面对面的教学和观摩，快速提升实践能力。考试项目则作为检验学员学习成果的重要环节，包括理论考试、病例考试以及手术技巧考试。吴小华教授强调，该项目的实施，不仅将培养出第一批认证的中国妇科肿瘤医生，更对推动妇科肿瘤诊疗的同质化、规范化具有深远意义。

最后，吴小华教授进一步指出，中国妇科肿瘤诊疗具有三大特点：妇科肿瘤医生数量众多、患者群体庞大，以及国内创新药业的支持。临床医生、药厂及药商三者的合作已成为未来发展的重要趋势，以共同应对妇科肿瘤领域所面临的挑战与机遇。例如，免疫治疗在子宫内膜癌方面已取得一定进展，实现了全人群的“chemo free”。然而，在卵巢癌领域，免疫治疗手段尚显匮乏，透明细胞癌的治疗可能为一个开端。此外，细胞治疗如CAR-T、TCR-T等在中国宫颈癌、卵巢癌患者中的应用前景如何，仍需深入探索。这也再次强调了培养临床科学家，即临床医生的重要性。

专家简介

吴小华 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇科肿瘤MDT首席专家

• 中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任

• 中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员

• 中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员

• 中国抗癌协会上海抗癌协会 常务理事

• 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事

• 中国抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主任委员

• 上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主任委员

• 曾任国际妇病学会(IGCS)教育委员会委员、亚大地区理事候选人

• 美国妇科肿瘤学会(SGO)国际委员会委员

• 美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等

参考文献：

[1]首都医科大学肿瘤学系妇科肿瘤学组. 妇科常见恶性肿瘤全专结合管理专家共识[J]. 中国全科医学,2024.

[2]Wu X, Sun Y, Yang H, et al. Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in China[J]. Lancet. 2024 Oct 26;404(10463):1668-1676.

[3] X. Wu, L. Xia，et al. Overall survival with camrelizumab plus famitinib versus camrelizumab alone and investigator’s choice of chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer. 2024 SGO.

[4]Xia S, Chen L, Yu M, et al. Genetic and therapeutic heterogeneity shape the baseline and longitudinal immune ecosystem of ovarian clear cell carcinoma[J]. J Immunother Cancer. 2024 Nov 27;12(11):e010069.

[5]Qing-lei Gao, et al. Overall survival (OS) in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC) treated with olaparib maintenance monotherapy: Update from the L-MOCA trial. 2024 ASCO，5559.

[6]Philipp Harter, et al.Durvalumab plus paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab followed by durvalumab, bevacizumab plus olaparib maintenance among patients with newly-diagnosed advanced ovarian cancer without a tumor BRCA1/BRCA2 mutation: Updated results from DUO-O/ENGOT-OV46/GOG-3025.2024 SGO.

[7] Niraparib maintenance therapy using an individualized starting dose in patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer (NORA Trial): Final overall survival analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅲ trial.2024 SGO scienfical plenary LBA.

[8]Banerjee S, et al. Safety and efficacy results in patients who received dose modifications in the phase 3 MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) trial of mirvetuximab soravtansine vs investigator’s choice chemotherapy (ICC) in platinum-resistant ovarian cancer (PROC) with high folate receptor-alpha expression. 2024 ESMO，44O.

[9]Westin SN, Moore K, Chon HS, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial[J]. J Clin Oncol. 2024 Jan 20;42(3):283-299.

[10]Cadonilimab plus lenvatinib in patients with advanced endometrial cancer: A multicenter, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO,5600.

[11]Vibostolimab coformulated with pembrolizumab (vibo/pembro) for previously treated advanced mismatch repair–deficient (dMMR) endometrial cancer: Results from cohort B1 of the phase 2 KEYVIBE-005 study. 2024 ASCO, 5502.

[12]Xiaohua Wu et al., Benmelstobart (TQB2450) combined with anlotinib hydrochloride capsule in the treatment of advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer: A multicohort, open label, multicenter, phase II clinical trial (TQB2450-II-08).JCO 42, 5593-5593(2024).

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