Nature | 宋洪军/明国莉团队揭示胶质母细胞瘤的全脑神经元连接组

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM） 是成年人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。其强烈的侵袭性和迁移性导致预后极差，目前尚无已知的治愈方法。近年来，关于胶质母细胞瘤与神经元之间的双向相互作用的研究逐渐增多。研究发现神经元能够在肿瘤细胞上形成突触 （synapse） ，肿瘤细胞则会引发神经元的过度兴奋和功能障碍。癌症神经学 （cancer neuroscience） 作为一个新兴领域，旨在探索肿瘤与神经元之间的相互作用及其在肿瘤发展过程中的作用。该领域的独特之处在于通过结合神经生物学和癌症生物学的技术手段，深化我们对神经系统及其他部位癌症的理解和治疗。

最近研究表明，神经元和胶质母瘤细胞之间建立的突触大多为谷氨酸能 (glutamatergic) ，并通过AMPA受体影响肿瘤的发展【1】。此外，其他关于胶质母细胞瘤对神经系统的功能性影响【2】以及对侧神经元通过旁分泌因子促进肿瘤迁移【3】的研究，也为以下观点提供了支持：胶质瘤细胞可整合到神经环路中并影响神经系统功能，而神经环路则反过来调控肿瘤的进展。然而，目前为止，在胶质瘤细胞上鉴定出的所有真正突触均来自局部脑区的谷氨酸能神经元，尚未有研究系统性地分析胶质瘤与大脑中不同类型及不同区域神经环路之间的相互作用，且不排除多种神经递质 （neurotransmitter） 可能参与其中的潜在机制。此外，由于胶质瘤细胞具有高度迁移性，目前尚无模型能够模拟并解释神经元是否并且如何在不断迁移的肿瘤细胞上形成的突触 （如果有，那这些突触必然是短暂或瞬时的） ，以及它们会对肿瘤的迁移和发展的影响。

2025年1月16日，美国宾夕法尼亚大学宋洪军教授和明国莉教授的研究团队在Nature期刊发表了题为Brain-wide neuronal circuit connectome of human glioblastoma的研究论文。该研究通过狂犬病毒（rabies）和单纯疱疹病毒（HSV）介导的跨单突触追踪系统，揭示了胶质母细胞瘤在成年小鼠体内的全脑神经元连接组（connectome）图谱。研究发现，胶质瘤细胞能够迅速融入不同脑区的神经环路，接受各种递质类型以及远程的神经元投射。此外，该研究揭示了基底前脑胆碱能神经元（basal forebrain cholinergic neuron）与胶质母细胞瘤之间的突触连接以及其神经递质乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）在促进胶质瘤细胞侵袭中的作用。

该团队利用其之前开发的胶质母细胞瘤类器官模型（glioblastoma organoid，GBO）【4，5】，将这些类器官肿瘤细胞移植到成年小鼠的大脑中进行单突触狂犬病毒逆向追踪。在将来自多位患者的肿瘤细胞移植到小鼠大脑皮层和皮层下区域后，这些细胞迅速整合进不同的神经网络中（图1）。与神经祖细胞 （neural progenitor cell） 相比，胶质母细胞瘤拥有更高的神经整合效率，这一特点凸显了恶性脑瘤细胞的高功能连接性。

图1: 病毒追踪范式和全脑连接组定量示意图

该团队进一步探索了全脑范围内的多种神经元及神经递质对胶质母细胞瘤的投射和影响，包括前脑基底部的胆碱能神经元投射。通过免疫电子显微镜、顺行单突触HSV追踪、钙成像和膜片钳电生理学等技术，该团队验证了远程胆碱能神经元通过代谢型受体CHRM3与胶质母细胞瘤之间的突触信号传递机制。此外，短暂的乙酰胆碱刺激能够通过CHRM3诱导胶质瘤细胞产生更强且更持续的钙振荡以及长期的转录重编程，使其表现出更强的侵袭性。该研究进一步发现，CHRM3的激活显著促进了肿瘤细胞的侵袭性，而抑制CHRM3则减少了肿瘤细胞的迁移行为，并延长了实验小鼠的生存时间。这些实验结果揭示了CHRM3在介导胆碱能神经元对胶质瘤细胞投射中的重要作用及其作为潜在治疗靶点的重要意义。

综上所述，该研究首次绘制了胶质母细胞瘤在体内全脑神经元的连接组图谱，揭示了与肿瘤细胞相互作用的神经元的区域多样性和递质多样性。这项工作不仅利用经典神经生物学跨突触病毒技术探索了全脑不同类型的神经环路与胶质母细胞瘤的相互作用，聚焦远程胆碱能神经元对胶质瘤细胞的调控，并揭示了作用机制和潜在治疗靶点，还提出了一个创新模型，解释了瞬时突触形成如何对迁移性肿瘤的浸润和发展产生持久影响，为理解肿瘤细胞与神经元之间复杂的相互作用提供了全新视角。

该文章的共同第一作者为美国宾夕法尼亚大学医学/理学博士生孙宇沙和博士后王欣。共同通讯作者为同校终身教授、美国国家医学院院士宋洪军教授和明国莉教授。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08634-7

制版人：十一

参考文献

1. Venkatesh, H. S., Morishita, W., Geraghty, A. C., Silverbush, D., Gillespie, S. M., Arzt, M., ... & Monje, M. (2019). Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits.Nature, 573(7775), 539-545.

2. Krishna, S., Choudhury, A., Keough, M. B., Seo, K., Ni, L., Kakaizada, S., ... & Hervey-Jumper, S. L. (2023). Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival.Nature, 617(7961), 599-607.

3. Huang-Hobbs, E., Cheng, Y. T., Ko, Y., Luna-Figueroa, E., Lozzi, B., Taylor, K. R., ... & Deneen, B. (2023). Remote neuronal activity drives glioma progression through SEMA4F.Nature, 619(7971), 844-850.

4. Jacob, F., Salinas, R. D., Zhang, D. Y., Nguyen, P. T., Schnoll, J. G., Wong, S. Z. H., ... & Song, H. (2020). A patient-derived glioblastoma organoid model and biobank recapitulates inter-and intra-tumoral heterogeneity.Cell, 180(1), 188-204.

5. Logun, M., Wang, X., Sun, Y., Bagley, S. J., Li, N., Desai, A., ... & O’Rourke, D. M. (2024). Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy.Cell Stem Cell.

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