NSMB | 颜微/张岩/徐浩新等联合揭示溶酶体膜受体LYCHOS感知胆固醇的分子机制

胆固醇是一种重要的脂类物质，具有多种关键生理功能，包括生成胆酸、构成细胞膜、合成激素和维生素D等。胆固醇水平的异常会导致动脉粥样硬化、心脏病、中风等严重健康问题【1】。胆固醇相关的研究曾多次被授予诺贝尔奖，其中1985年诺贝尔生理学或医学奖得主Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein教授发现了胆固醇代谢和相关疾病研究，这一发现推动了他汀类药物的开发，惠及全球大量高脂血症患者【2,3】。

作为细胞内代谢信号的调控中枢，溶酶体能够参与感知细胞的营养物质和生长因子状态【4,5】。mTORC1是细胞生物合成途径的关键调节蛋白，其活性受到溶酶体胆固醇等营养物质变化的调节，从而影响细胞代谢和生长等关键生理过程【6,7】。然而，溶酶体感知胆固醇水平并介导细胞内信号通路的机制研究仍不清楚。GPR155曾被认为属于G蛋白偶联受体 （GPCR） 家族成员，近期研究表明GPR155在溶酶体膜上能够通过感知胆固醇水平调控mTORC1的活性，被重新命名为LYCHOS。深入研究LYCHOS能否作为胆固醇的直接感受器，能够为基于胆固醇介导的靶向溶酶体和mTORC1信号通路的药物开发提供新的思路【8】。

2025年1月17日，四川大学华西生物治疗全国重点实验室颜微课题组与浙江大学基础医学院徐浩新课题组和张岩课题组，以及安徽医科大学江依洋课题组合作在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表题为Cryo-EM reveals cholesterol binding in the lysosomal GPCR-like protein LYCHOS的研究论文，他们通过生物化学和结构生物学方法，解析了溶酶体膜受体LYCHOS感知胆固醇的工作机制，研究揭示了LYCHOS三维结构的独特折叠模式，由转运蛋白样（SLC-like）结构域和GPCR样（GPCR-like）结构域以‘Head-to-Tail’的方式排列，并成功鉴定出胆固醇的识别位点。

研究人员通过系统优化蛋白表达和纯化条件，成功获得了均一性较好的蛋白质样品，解析了2.8Å分辨率的冷冻电镜三维结构，他们发现LYCHOS由一个特殊的SLC样结构域和GPCR样结构域以‘Head-to-Tail’的方式排列（图1b），这是目前已知唯一的GPCR与转运体嵌合的跨膜受体，为后续功能研究奠定了重要基础。进一步的结构比较显示，发现LYCHOS的结构构象与PDB数据库中的Class B1 GPCR家族受体的非激活态构象具有较高相似性，结构分析也揭示出LYCHOS中存在潜在的配体识别口袋和跨膜信号转导的关键基序（图1c），但其是否具有GPCR的经典信号转导功能还值得进一步探索。此外，研究发现LYCHOS中的SLC样结构域与植物生长素转运体PIN8高度相似，具有典型的转运底物识别的交叉“X-基序“。有趣的是，在该区域附近发现了一个未知密度，研究人员推测该底物可能结合了一种氨基酸或其它小分子营养物质（图1d）。这些发现不仅为LYCHOS的功能探索提供了新的线索，也拓宽了对GPCR-转运体嵌合受体的研究视野。

更重要的是，作为溶酶体中的胆固醇感受器，研究人员在LYCHOS的高分辨率结构中发现了5个胆固醇分子 （CLR）（图1b）。其中CLR1和CLR2紧密作用，并结合在SLC样和GPCR样结构域之间（图1e），这一发现揭示了两个结构域在胆固醇识别和结合中的重要作用。此外，通过质谱分析进一步验证了胆固醇分子与LYCHOS的结合（图1f）。这一结合机制为靶向LYCHOS设计先导化合物提供了可能性，有望推动基于调控溶酶体LYCHOS的药物开发，进一步拓展胆固醇感知相关疾病的治疗策略。

图1 LYCHOS的结构特征与胆固醇识别

总之，该研究对溶酶体胆固醇感受器LYCHOS的结构和功能开展了初步探索，其揭示的独特三维结构为进一步研究其生物学功能和潜在应用奠定了坚实基础。 据悉，该研究在2023年12月开始投稿，经历拒稿和多次修改，最终于2024年10月被In principle接受。

值得一提的是，Nature期刊和NSMB先后分别上线了题目为LYCHOS is a human hybrid of a plant-like PIN transporter and a GPCR和Molecular Architecture of Human LYCHOS Involved in Lysosomal Cholesterol Signaling的论文 （详见今日推送）【9】，三篇论文各有侧重，本研究首次深入阐明了LYCHOS对胆固醇的识别机制，为理解溶酶体胆固醇感知及相关信号通路提供了重要线索。

天府锦城实验室 （前沿医学中心） 副研究员赵杰、浙江大学基础医学院/良渚实验室副研究员沈庆亚和四川大学博士生雍茜浩为该论文的共同第一作者。四川大学华西医院杨浩教授、张露实验师和博士研究生李信在质谱分析方面提供了重要支持。

https://www.nature.com/articles/s41594-024-01470-9；

https://www.nature.com/articles/s41594-024-01474-5；

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08012-9

制版人：十一

参考文献

1. Maxfield, F. R. & van Meer, G. Cholesterol, the central lipid of mammalian cells.Curr. Opin. Cell Biol.22, 422–429 (2010).

2. Brown MS, Goldstein JL. Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity.Proc Natl Acad Sci U S A. 71:788-92 (1974).

3. Tao, L, et al. Molecular insights into human phosphatidylserine synthase 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake.Cell20, 5665-5678 (2024)

4. Lawrence, R. E. & Zoncu, R. The lysosome as a cellular centre for signalling, metabolism and quality control.Nat. Cell Biol.21, 133–142 (2019).

5. G. Y. Liu, D. M. Sabatini, mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.21, 183–203 (2020)

6. How cholesterol encourages a cell to bulk up.Nature609, 445 (2022).

7. Luo, J., Yang, H. & Song, B. L. Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.21, 225–245 (2020).

8. Shin, H. R. et al. Lysosomal GPCR-like protein LYCHOS signals cholesterol sufficiency to mTORC1.Science377, 1290–1298 (2022).

9. Bayly-Jones, C., Lupton, C.J., Keen, A.C. et al. LYCHOS is a human hybrid of a plant-like PIN transporter and a GPCR.Nature634, 1238–1244 (2024).

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