意外！《细胞》最新研究有望变革亨廷顿病治疗

▎药明康德内容团队编辑

今日，Broad研究所、哈佛医学院和Mclean医院的科学家在顶尖科学杂志《细胞》上发表论文，发现了基因突变导致亨廷顿病的意外机制。Broad研究所的新闻稿指出，这项研究颠覆了对该疾病的传统认知，并提出了潜在延缓或预防疾病发生的措施。

过去30年来，研究人员已经知道亨廷顿病由编码亨廷顿蛋白的基因HTT上的遗传突变引起，但这一突变如何导致脑细胞死亡一直是未解之谜。发表在《细胞》杂志上的最新研究表明，这种突变本身并不会直接损害细胞，而是经过数十年的演变，逐渐转变为一种高度有毒的形式，最终迅速导致细胞死亡。

亨廷顿病患者携带的突变会导致HTT基因中的一段DNA片段中重复出现CAG的三联核苷酸序列，CAG序列可重复40次或更多，而健康人中CAG重复次数为15至35次。研究发现，40次或以上的CAG重复片段会逐渐增长，达到数百次重复。这种情况仅发生在亨廷顿病患者大脑中最终死亡的特定脑细胞类型中。一旦某些细胞的CAG重复数超过约150次，这些细胞便开始功能紊乱并死亡。大量此类细胞的累积死亡导致了亨廷顿病的症状。

▲这一研究的图片摘要（图片来源：参考资料[2]）

这项研究可能解释了为何以降低HTT蛋白表达为目标的候选药物在临床试验中表现不佳，在任何时刻，只有极少数细胞含有有毒版本的蛋白，因此治疗可能未能在大多数细胞中发挥作用。

“这些实验改变了我们对亨廷顿病发病机制的认知，”研究的通讯作者之一、遗传学家兼神经科学家Steve McCarroll博士表示，他补充道：“这是一种看待突变如何引发疾病的全新方式，我们认为这种模式也适用于其他DNA重复相关的疾病。”

为了回答HTT突变的毒性机制问题，研究团队基于单细胞RNA测序技术，同时测量单个细胞的基因表达和CAG重复长度。他们分析了53名亨廷顿病患者和50名健康个体的脑组织，总计超过50万个细胞。他们发现，亨廷顿病患者大脑中死亡的主要细胞类型——纹状体投射神经元——显示出显著的CAG重复扩展，某些神经元的CAG重复长度达到800次。进一步的分析显示，CAG重复扩展在150次以下时，对细胞健康没有明显影响；然而，当重复超过150次时，神经元的基因表达严重紊乱，关键基因表达丧失，最终导致细胞死亡。

图片来源：123RF

研究团队利用计算建模分析纹状体投射神经元中CAG重复扩展的速度。结果显示，在生命的头二十年中，CAG重复的扩展速度较慢，每年增长不足一次；但当重复达到约80次后，扩展速度显著加快，在几年内达到150次，随后细胞在几个月内死亡。研究团队建议，与其针对HTT蛋白，可能更好的治疗方法是减缓或阻止DNA重复序列的扩展。这一策略可以帮助延缓或预防疾病。

此前，亨廷顿病的遗传学研究表明，参与DNA维护和修复的蛋白有时会破坏DNA重复序列的稳定性。例如，MSH3蛋白通常帮助细胞监控DNA突变，但CAG扩展形成的DNA环可能会使该蛋白误将其延长。研究团队认为，通过疗法减缓某些DNA修复过程，可能减少这些DNA环的生成，阻止CAG重复扩展。

研究者还计划探索为何某些神经元的DNA重复扩展更多，以及150次以上的CAG重复如何导致神经元功能障碍和死亡。他们还将利用类似的单细胞RNA测序技术和DNA重复剖析方法，研究其他涉及DNA重复扩展的遗传疾病（如脆性X综合征和肌强直性营养不良）中DNA重复扩展与细胞变化之间的联系。

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参考资料：

[1] Broad Institute paper offers potential new framework for treating Huntington’s disease. Retrieved January 16, 2025, from https://endpts.com/broad-institute-paper-offers-potential-new-framework-for-treating-huntingtons-disease/

[2] Handsaker et al., (2025). Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.038

[3] Study finds surprising way that genetic mutation causes Huntington’s disease, transforming understanding of the disorder. Retrieved January 16, 2025, from https://www.broadinstitute.org/news/study-finds-surprising-way-genetic-mutation-causes-huntingtons-disease-transforming

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