放射性药物及其在医学中的应用

2025年1月，王锐院士与中国医学科学院药物研究所胡宽教授为共同通讯于《Signal Transduction and Targeted Therapy》( IF 40.8 )期刊发表题为“Radiopharmaceuticals and their applications in medicine”的综述

这篇综述文章全面回顾了放射性药物的历史演进，也着重分析了其在肿瘤学、神经科学及其他医学领域的广泛应用，文章进一步深入探讨了新兴靶点、技术创新及面临的挑战，为放射性药物的临床转化和新药开发提供了重要的理论支持。本文做一些简要介绍，建议拜读原文：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02041-6

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放射性药物的重要性与发展动力

放射性药物结合放射性核素与靶向分子，可实现疾病的精准诊断与治疗，被认为是个性化医学的重要组成部分。文章指出放射性药物的独特性体现在以下几个方面：

1、精准性与安全性：通过靶向分子递送放射性核素，放射性药物能将高能量辐射精准作用于病变区域，避免健康组织受到损伤。相较于传统的外部放疗，放射性药物可显著减少毒副作用，如骨髓抑制、口干和肾功能损伤等。

2、发展动力：从1896年贝克勒尔发现放射性到20世纪中期人工核素的发现，技术革新为核医学奠定了基础。疾病诊断从最初的肿瘤学扩展至神经退行性疾病、心血管病和炎症等领域，推动了新型药物的开发。诊疗一体化（Theranostics）模式通过同一分子实现精准诊断与治疗，是未来放射性药物研究的核心方向。

图2：元素周期表中放射性元素清单

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放射性药物的核心要素

1. 放射性核素的分类及应用

文章对不同类型的核素进行了分类，在成像和治疗中具有独特作用：

① α发射体（如镭-223、锕-225）：具有射程短（50-80 μm），能量高，对DNA造成不可逆损伤，适用于杀死局部肿瘤细胞的特点；临床应用代表：镭-223（[223Ra]RaCl2）是唯一FDA批准的α发射体药物，用于前列腺癌骨转移的治疗。

② β发射体（如钇-90、177Lu）：具有射程适中（0.05-12 mm），适合治疗较大体积的肿瘤。临床应用代表：[177Lu]Lu-PSMA-617，用于治疗前列腺癌；[177Lu]Lu-DOTA-TATE，用于神经内分泌肿瘤。

③ 伽马发射体（如锝-99m、碘-123）：主要用于SPECT（单光子发射计算机断层成像），广泛应用于多种疾病的诊断；锝-99m被认为是核医学中使用最广泛的成像核素，占SPECT成像的80%。

④ 奥格电子发射体（如碘-125）：具有射程极短（< 10 μm），专注于细胞核内靶点，对DNA有极强的破坏性，适用于精确治疗的特点

图3：已批准的放射性药物研究小结

2. 成像设备的技术发展

我们知道，从传统伽马相机到现代的PET/CT和PET/MRI，成像设备的进步显著提高了诊断的精准性和分辨率：其中PET技术主要依赖正电子湮灭生成的两束180°对向伽马射线，具有高灵敏度和高空间分辨率。而混合成像设备：如PET/CT和PET/MRI，将解剖与分子信息相结合，显著提升了诊断能力。成像类放射性药物主要涵盖肿瘤成像（46.3%）、中枢神经系统成像（20.4%）、心血管成像（14.8%）、肾脏成像（7.4%）、肺部成像（3.7%）、肝脏成像（3.7%）以及骨骼成像（3.7%）等七个领域。诊断类核药的关键难题在于其在正常组织中的非特异性摄取，这会导致靶外或非靶向病变的摄取，进而干扰精准的临床诊断。例如，在区分神经炎症与神经退行性疾病相关区域、良性前列腺炎与前列腺癌时，可能会出现诊断混淆。此外，对于某些靶点（如PSMA）表达水平较低的患者，可能会遭遇检测陷阱，而结合能力较弱的诊断剂则可能无法有效检测低表达肿瘤。因此，亟需优化假阳性和假阴性诊断模式，以提升放射性药物诊断的准确性与效率。

3. 诊疗一体化模式

诊疗一体化（Theranostics）是放射性药物领域的重要发展方向，利用同一分子先进行成像诊断，再用于治疗。

文中提到两个典型案例：[68Ga]Ga-DOTA-TATE用于神经内分泌肿瘤的PET成像，与[177Lu]Lu-DOTA-TATE组成诊疗对；[68Ga]Ga-PSMA-11用于前列腺癌成像，与[177Lu]Lu-PSMA-617共同实现精准治疗。在未来的研究中，研究目标是开发出同时具备诊断与治疗功能的多功能放射性药物，从而进一步提升个性化医疗水平。

综述回顾了具有显著临床进展或显著癌症靶向能力的有前途的肿瘤靶点及其相关的放射性药物；讨论了这些靶点在其他领域的潜在应用，例如在心血管成像中使用肿瘤特异性靶点，预测未来将实现临床应用；总结了这些靶点的药理学特征，以及对代表性放射性药物的当前研究和临床进展，并对其未来发展提供了见解；介绍了涉及肿瘤定向放射性药物靶点的临床评估放射性药物的化学结构。

图4：放射性药物在肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病中的应用靶点

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放射性药物的临床应用

1. 肿瘤学应用中：首先是诊断药物：[18F]FDG作为最常用的正电子成像药物，可反映肿瘤细胞的高代谢活性，被称为“世纪分子”；[68Ga]Ga-PSMA-11广泛应用于前列腺癌的成像，显著提高了转移灶的检测灵敏度。其次是治疗药物：[223Ra]RaCl2利用其高能α粒子精准杀死前列腺癌骨转移灶；[177Lu]Lu-DOTA-TATE通过靶向神经内分泌肿瘤中过表达的SSTR，实现高效治疗。

2. 神经退行性疾病的诊断：主要包括阿尔茨海默病的诊断：[18F]Florbetapir等靶向β淀粉样蛋白的放射性药物已被FDA批准，用于阿尔茨海默病的早期诊断；[18F]Flortaucipir可特异性结合tau神经纤维缠结，是唯一用于诊断tau蛋白病变的放射性药物。

3. 心血管疾病及其他领域：心血管成像：如[13N]NH3·H2O，用于评估心肌灌注和心血流量。骨成像中[18F]NaF注射剂显著提高了恶性肿瘤骨转移的诊断准确性。

放射性药物的治疗效果是通过放射性核素产生的电离辐射实现的，这种辐射会导致DNA损伤和靶向细胞死亡。尽管对放射性药物治疗（RPT）的确切机制和独特要素了解不足，但多项研究揭示了放疗引起的辐射诱导细胞死亡所涉及的多个关键细胞过程，包括直接DNA细胞死亡、活性氧（ROS）介导的细胞死亡和免疫原性细胞死亡。

图5：放射性药物诱导细胞死亡的潜在生物学机制

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当前挑战与未来方向

目前全球有13种治疗性放射性药物被批准，且都用于治疗癌症。早期市场上的放射性药物缺乏肿瘤特异性，安全性不足。为了提高肿瘤的吸收和滞留，新的靶向放射性核素共轭小分子、肽和抗体已经得到了很好的开发，能够更精准地将放射性核素递送至肿瘤部位，从而提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。治疗性药物虽能延长晚期癌症患者的生存期，但在临床实践中观察到的全身毒性，如骨髓抑制、口干和肾脏损伤等，可能引发严重的副作用。其他不良影响，包括耐药性和复发的可能性，亦需加以解决。

未来研究方向主要聚焦于：①新型放射性核素：开发低成本、高效能的放射性核素，如更稳定的α发射体和改良的β发射体；②新靶点探索：如成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素和CXCR4，这些靶点为多种实体瘤提供了潜在的治疗策略；③多功能药物开发：研制兼具诊断和治疗功能的药物，如基于同位素标记的双功能分子。

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总结与展望

放射性药物作为核医学的核心工具，在精准诊断与个性化治疗中具有独特优势。随着新靶点的发现和技术创新，其应用前景广阔：其中肿瘤学将继续成为放射性药物的核心应用领域；在神经科学、心血管病学等领域的突破可能推动新药物和技术的诞生；精准治疗/诊疗一体化将真正实现“看到即治疗”的医学愿景。突破隐匿性强的疾病诊断局限，改善癌症患者预后也是放射性药物聚焦的点，未来，放射性药物的发展将在核素的生产工艺优化、靶向性提升和毒副作用控制等方面实现更大突破，为人类造福。

Ref.

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02041-6

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