患上必死绝症后，夫妻俩研究朊病毒自救，开发疗法有望延长50%寿命

该研究通过体内碱基编辑，成功将朊病毒病人源化小鼠模型大脑中的致病朊病毒蛋白减少了 60%，将其寿命延长了 50%。

来源 | “生物世界”微信公众号

作者｜王聪

2010 年，Sonia Vallabh 目睹了自己 52 岁的母亲患上了一种快速进展、神秘且未确诊的痴呆症，并很快因此死亡，一年后，她得知自己的母亲患上的是一种遗传性朊病毒病——致死性家族性 失眠 。在接受基因检测后，Sonia 得知自己同样携带了 PRNPD178N 致病基因突变，这意味着她自己也很可能也会患上这种朊病毒病，更重要的是，这种致命性疾病通常在 50 岁左右发病并很快导致死亡，且无药可医。

Sonia Vallabh 毕业于哈佛大学法学院，此时正在从事法律与咨询工作，而他的丈夫 Eric Minikel 正在麻省理工学院（MIT）进行城市规划与交通专业的硕士专业学习。不愿坐以待毙的他们，决定放弃当前的工作和学业，从零开始学习生命科学。2015 年，他们被哈佛大学医学院录取读博，2019 年获得生物医学博士学位。此后，他们在 Broad 研究所建立了实验室，专注于在他们的有生之年开发预防和治疗朊病毒病的治疗方法。在这几年时间里，他们在 Nature、Science、Science Translational Medicine 等期刊发表了多篇高水平研究论文，为朊病毒病的治疗带来了新希望。

2025 年 1 月 14 日，Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 联合刘如谦教授，在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease 的研究论文。

该研究通过体内碱基编辑，成功将朊病毒病人源化小鼠模型大脑中的致病朊病毒蛋白减少了 60%，将其寿命延长了 50%，这也是首次证明降低朊病毒蛋白水平可以延长感染了人类朊病毒蛋白的动物的寿命。

朊病毒病有很多不同的起源——一些是遗传的，一些是自发发生的，还有一些源于感染。目前还没有能够治愈朊病毒病的方法，而这项研究是在已出现症状的朊病毒病患者中阻止或延缓疾病进展方面迈出的重要一步，体内碱基编辑疗法有望为不同起源的所有类型的朊病毒病患者提供一种一次性治疗方式。

在人类中，目前已发现了4种朊病毒病——库鲁病、克-雅氏病、GSS 综合征以及致死性家族性失眠症。这些致命性神经退行性疾病可自发出现，也可遗传，甚至可通过传播获得（例如同类相食）。所有的朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由 PRNP 基因编码的朊病毒蛋白（PrP）的构象从其固有折叠形式（PrPC）到一种自我复制的错误折叠形式（PrPSc）变化引起的，这种错误折叠的朊病毒蛋白会引发毁灭性的神经退行性疾病。

虽然目前朊病毒病没有有效的治疗方法，但研究表明，降低实验动物大脑中的朊病毒蛋白水平可以阻止疾病进展，并且具有最小化的副作用。此外，朊病毒蛋白（PrP）在哺乳动物中是非必需的，因此，降低朊病毒蛋白在大脑中的表达水平是一种可行的治疗策略。

在 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 从零开始学习医学以尝试自救时，CRISPR-Cas9 基因编辑技术诞生了，那时起，他们开始思考是否可以使用 CRISPR 技术来破坏编码朊病毒蛋白的基因来预防或治疗朊病毒病。

2016 年，刘如谦教授开发出了新一代基因编辑技术——碱基编辑（Base Editing），能够精准编辑基因组中的单个碱基，无需造成 DNA 双链断裂，相比 CRISPR-Cas9，更具安全性和精准性。

2018 年，刘如谦教授找到 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 合作，开始尝试使用碱基编辑技术来终止朊病毒蛋白的表达，从而预防和治疗朊病毒病。

Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 发现，编码朊病毒蛋白的基因（PRNP基因）的一个自然发生的点突变——R37X，会导致蛋白水平降低，而不会对人体产生有害副作用。这为使用碱基编辑预防和治疗朊病毒病奠定了基础。

研究团队首先在人类细胞中证实，碱基编辑器（BE3.9max）能够在人类细胞中有效地实现了对 PRNP R37X 编辑。接下来，研究团队开始尝试将碱基编辑器递送到大脑中。研究团队使用了能够穿越血脑屏障的 AAV 病毒血清型 PHP.eB。

在人源化朊病毒病小鼠模型中，双 AAV 载体 PHP.eB 递送的碱基编辑器 BE3.9max 的 PRNP R37X 编辑效率达 37%，小鼠模型大脑中朊病毒蛋白的表达水平下降了 50%，寿命延长了 52%。

接下来，研究团队对碱基编辑系统进行了工程改造，以提高其体内编辑效率，并降低非靶向组织中的碱基编辑器表达，改造后的碱基编辑系统使小鼠模型大脑中的朊病毒蛋白平均降低了 63%，而所需的 AAV 病毒载体剂量降低到了之前的不足六分之一，并且在人类细胞或小鼠体内均未检测到明显的脱靶编辑。这些发现支持将体内碱基编辑用于朊病毒病的一次性治疗。

Sonia Vallabh 表示，作为一个朊病毒病患者和一个科学家，我时常想我们现在遇到这个问题是多么幸运，2011 年我收到自己可能会患上遗传性朊病毒病的基因检测报告时，全世界都还没听说过碱基编辑。而现在，能有机会将这种强大的新工具用于我们的疾病，这是一个莫大的荣幸。

Eric Minikel表示，该研究开发的碱基编辑系统距离成为朊病毒病的治疗方法还有很长的路要走，但看到它具有这么大可能性，真的很令人兴奋。

刘如谦表示，非常幸运能有机会与 Eric 和 Sonia 合作，他们为这次合作带来了巨大的专业知识、科学严谨和全身心的投入，我们希望这项研究结果可以为这类重要疾病的一次性治疗提供信息。此外，团队目前正在计划将先导编辑（Prime Editing）技术应用于朊病毒病的预防和治疗，不是通过停止朊病毒蛋白的表达，而是直接编辑出导致良性朊病毒蛋白的保护性基因突变。

2024年6月28日，Sonia Vallabh、Eric Minikel 与 Whitehead 研究所的蛋白质折叠专家 Jonathan Weissman 合作，在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor 的研究论文。

该研究设计了一种紧凑的、无蛋白酶组分的表观基因编辑器——CHARM——Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase（组蛋白尾部偶联实现甲基转移酶的自抑制释放 ）。

通过腺相关病毒（AAV）载体全身递送 CHARM，能够有效关闭小鼠整个大脑中编码朊病毒蛋白的 PRNP 基因，而不会改变 DNA 序列。CHARM 代表了一种全新的、基于表观遗传干预的治疗方式，可广泛应用于由不需要的蛋白质的毒性积聚引起的一系列疾病。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7082

责编｜亦一

封面图来源｜视觉中国

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