从真实世界研究到临床应用：便秘中医处方的探索与突破 | 科技导报

本文以上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院4年内接受中医药治疗的便秘患者为研究对象，从16416例便秘患者的中医方药数据中挖掘医院治疗便秘的处方规律，并对核心处方从随机双盲安慰剂对照试验和网络药理学分析2方面进行验证。临床研究证明核心处方总有效率为77.78%，明显优于安慰剂组（33.33%）。网络药理学分析发现核心处方可能通过钙离子信号通路、MAPK信号通路、胆碱能突触和GABA能突触这4条主要通路发挥调控作用。结果表明，基于临床数据的知识发现技术能够挖掘出代表医院特征，与传统常用方剂不同的便秘治疗新处方（厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮），为临床经验总结提供了一种研究模式的探索，为基于大数据的临床知识发现提供了一种路径。

真实世界研究（RWS）是以人为中心、以数据为导向、以问题为驱动，医疗实践与科学技术相交替，从临床中来到临床中去的临床科研一体化范式。目前中医真实世界研究中，临床数据广泛应用于证候变化规律和诊断模型预测、名老中医处方规律研究、药性机制研究等。

便秘是一种常见的功能性胃肠道疾病，世界范围内患病率大约占普通人群的20%。中医药治疗便秘具有良好优势，临床工作有大量诊疗数据可供分析。因此，本研究团队以上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院为研究对象，开展便秘处方规律的中医真实世界研究。

1治疗便秘处方规律的中医真实世界研究方法

本研究整理上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院4年治疗便秘的中医临床数据，利用数据挖掘的方法筛选出有别于传统治疗便秘的处方，并以此处方为干预方式进行了随机双盲安慰剂对照试验验证其临床疗效，运用网络药理学探索其作用机制，具体流程见图1。

图1 研究流程

1.1 基于临床信息的数据挖掘

1.1.1 数据准备

以上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院为研究对象，从医院信息系统（HIS）中提取2015年2月至2019年2月所有使用中药饮片处方治疗的中、西医第一诊断都是便秘的患者临床信息，包括性别、年龄和饮片处方等数据。

1.1.2 数据挖掘方法

通过Excel软件构建数据库，对数据库中的饮片根据使用频数筛选出高频药物，以获取所研究医院医师治疗便秘的常用药味。接着对高频药物根据四气、五味、归经及功效进行描述性统计；采用SPSS Modeler软件中的Apriori算法对高频药物进行关联规则分析，以挖掘出代表医院特征的核心处方。

1.2 核心处方的筛选

本研究共收集16416例接受中药饮片治疗的便秘患者信息，涉及饮片731种。使用频数排名前5位的药物依次为甘草、火麻仁、白术、枳实、厚朴。频数≥4000次的药对中，排名最高的为甘草-白术。通过对30味高频药物进行关联规则分析，调整参数将最大前项数设置为3，最小置信度设置为85%，最小支持度设置为6%，共得到9项关联规则，置信度最高的组合为厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮（88.28%）。本研究以此4味药作为便秘核心处方并开展后续研究。

1.3 核心处方特点分析

从中医临床数据挖掘的结果分析可知，所研究医院的临床医师治疗便秘以行气导滞、通腑下气为主要治则。高频药物功效统计分析发现，补气药、理气药和清热药的使用频率最高，如白术、大腹皮和厚朴。通过关联规则分析，置信度最高的药物组合（厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮）是体现医院用药特点的核心处方。该核心处方有别于传统常用方剂，方中重用厚朴，为君药；大腹皮为臣药；莱菔子行气消胀，协助君臣；肉苁蓉补益津液，共凑行气导滞之功。这也说明岳阳医院医师在治疗便秘时将经方与时方结合，遣方用药有所创新。

2核心处方的临床疗效验证及作用机制探索

2.1 核心处方的临床疗效验证

本研究共入组58例受试者，随机分为试验组和安慰剂组。试验组予核心处方口服，安慰剂组予安慰剂（核心处方1/10剂量模拟）口服。治疗方式均为每日2次，连续服用14天。结果显示，试验组在治疗后第14天便秘相关症状总评分明显低于安慰剂组，试验组总有效率（77.78%）优于安慰剂组（33.33%），且差异具有统计学意义（P<0.05）。证明经数据挖掘得出的核心处方具有良好疗效。

2.2 网络药理学分析核心处方治疗便秘的潜在作用机制

从TCMSP数据库中检索核心处方中的潜在活性化合物及其作用靶点，从OMIM和GeneCards数据库中筛选出疾病相关靶点，两者交集取得核心处方治疗潜在靶点。运用Cytoscape建立成分-靶点网络，进一步将核心处方治疗便秘的潜在靶点进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。通过AutoDock Vina进行分子对接，验证核心处方主要活性成分与核心靶点相互结合。

结果显示，11种活性化合物中有3种degree值较高，分别是槲皮素、β-谷甾醇和桉树醇。与活性成分关联度程度排名前3的靶点为前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、前列腺素内过氧化物合酶1（PTGS1）和钠通道蛋白5亚基α（SCN5A）。

GO功能分析显示，相关靶点主要富集于类固醇激素受体活性、核受体的活性、转录因子的活性等功能。KEGG通路富集分析绘制了一个完整的便秘相关通路图。如图2所示，由Calcium离子信号通路、MAPK信号通路、胆碱能突触和GABA能突触4条通路组成。将活性有效成分排名第一的槲皮素与degree值排名前3的关键靶点进行分子对接，利用Pymol软件对结果进行可视化（图3）。所有分子与靶点的结合能均小于-6kcal/mol，说明槲皮素与核心靶点具有较好的结合能。

图2 便秘相关信号通路示意

图3槲皮素与核心靶点分子对接可视化结果

3讨论

真实世界研究通过医疗实践与科学计算，为中医药研究发展提供了新的领域。本研究在用药规律探索的基础上对核心处方进行了随机双盲安慰剂对照试验和网络药理学机制探索，对临床数据分析的结果进行验证，探索新的临床研究模式，是一种基于数据挖掘技术的真实世界研究新实践。

本研究纳入16416例接受中药饮片治疗的便秘患者，共涉及731种饮片。采用数据挖掘的方法融合了不同特色的学术思想针对便秘专病的治疗共性，分析出代表医院医师群体治疗便秘特色与传统常用方剂不同的核心处方（厚朴、莱菔子、肉苁蓉和大腹皮）。为了从真实世界数据中寻求高质量因果关系，实现“从临床中来，到临床中去”，通过网络药理学分析发现核心处方可能通过4条通路进行调控，从而改善便秘。槲皮素作为核心处方的主要活性成分与SCN5A、PTGS1和PTGS2很好地结合，后续机制研究将进一步深入。

作为一次新的探索，本研究仍存在一定局限性：1）由于临床现实情况，门诊HIS中证型数据缺乏严格质控，随意性较大，故本研究未对中医证候规律进行分析，导致中医内涵研究不足；2）核心处方缺乏有效成分的研究，通过公共数据库获得的化学成分和靶点信息有限且不完全；3）机制研究仅从网络药理学入手，未进行进一步动物实验验证，使得机制的证明力不足。在未来的研究中需要进一步深入的机制探索。

4结论

本研究旨在建立一种基于临床数据探索中医真实世界方药研究的新方法，由数据挖掘、临床验证和机制探索3个环节组成。此研究初步揭示了通过数据分析能够总结临床治疗经验，发掘出有特点的新处方，并通过随机双盲安慰剂对照试验、网络药理学分析从疗效、机制2方面进行验证，证实数据挖掘出的便秘核心处方不同于传统方剂，为临床经验的科学总结提供了一种新视角，为推进中医药的数字化发展贡献一种思路。

本文作者：倪昱橙、朱溪、潘思哲、朱雨楠、刘华、李家诚

作者简介：倪昱橙，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，住院医师，研究方向为中医药防治肛肠疾病；刘华（通信作者），上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，主任医师，研究方向为中医药防治肛肠疾病；李家诚（共同通信作者），南京中医药大学苏州附属医院，住院医师，研究方向为中西医结合防治肛肠疾病。

论文全文发表于《科技导报》2024年第21期，原标题为《基于便秘中医临床数据的真实世界研究及处方验证》，本文有删减，欢迎订阅查看。