Nat Cell Biol | FAT1基因突变在非小细胞肺癌中的双重作用

撰文 | 格格

染色体不稳定性（CIN） 是癌症进化过程中普遍存在的现象，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC） 中【1-2】。CIN导致异质性增加，从而促进肿瘤的适应性和预后不良。全基因组加倍（WGD） 是CIN的一个重要形式，它通过复制整个基因组来减轻CIN引起的等位基因不平衡，但同时也加剧了CIN【3-4】。WGD与预后不良和治疗耐药性相关【5】。尽管CIN和WGD在促进肿瘤异质性方面起着关键作用，但导致NSCLC中CIN和WGD的遗传事件尚未得到系统研究。

近日，来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Charles Swanton研究团队、CRUK肺癌研究中心的Nnennaya Kanu研究团队以及丹麦癌症社会研究中心的Jiri Bartek研究团队合作在Nature Cell Biology杂志发表题为TRACERx analysis identifies a role for FAT1 in regulating chromosomal instability and whole-genome doubling via Hippo signalling的研究论文，该研究利用TRACERx数据库，使用全外显子组测序（WES）来识别和跟踪遗传变异及其与WGD和CIN的关系。

研究首先分析了来自TRACERx研究项目中100名NSCLC患者的肿瘤多区域全外显子组测序数据，以识别与WGD和CIN相关的遗传事件。他们发现91个基因中存在795个驱动事件，其中37个与CIN相关。通过多参数RNA干扰 （RNAi） 筛选，他们确定了6个与DNA损伤应答 （DDR） 和染色体稳定性相关的肿瘤抑制基因：BAP1、CREBBP、FAT1、NCOA6、RAD21和UBR5。其中，FAT1突变在TRACERx 421研究队列中很常见 （约10%） ，并且有相当一部分突变发生在WGD发生之前。此外，FAT1突变在肺鳞状细胞癌 （LUSC） 中比肺腺癌 （LUAD） 中更常见，并且在LUSC肿瘤中发生之前就受到正向选择。

研究人员使用细胞系模型进一步研究了FAT1突变导致WGD和CIN的分子机制。他们发现 FAT1缺失不影响早期DDR （如磷酸化ATM、γH2A.X 和 53BP1多聚化） 的IRIF形成，但会显著抑制CtIP的IRIF形成，CtIP负责启动ssDNA剪切。FAT1缺失还降低了BRCA1的IRIF形成，BRCA1是G2/M细胞中关键的同源修复因子。FAT1敲除导致RAD51 IRIF形成受损，但γH2A.X无明显变化。FAT1缺失还导致持续DNA损伤，表现为53BP1核体形成频率增加。FAT1缺失还降低了A549细胞对PARP抑制剂、顺铂和羟基脲等诱变性应激的敏感性。此外，FAT1缺失与同源修复缺陷相关的基因组特征相关，包括端粒等位基因失衡 （TAI） 、大规模转换 （LST） 和杂合子丢失 （LOH） 。FAT1缺失降低了替代末端连接效率，而没有显著降低远端末端连接。这些结果表明FAT1缺失会削弱同源修复。

研究人员发现FAT1缺失导致微核形成增加，这表明复制压力没有得到解决。FAT1缺失还导致有丝分裂错误率升高，包括染色质桥和滞后染色体的形成。此外，FAT1缺失导致染色体易位事件增加，以及结构染色体异常，包括辐射状染色体和染色单体间隙。这些结果表明 FAT1缺失会导致结构CIN。不仅如此，FAT1 缺失导致有丝分裂缺陷，包括多核形成和核形态改变。此外，FAT1 缺失导致PC9肺癌细胞系出现数值CIN，表现为细胞周期中期染色体数量异常。FAT1 缺失还导致细胞质核增多和核形态改变，这表明FAT1缺失会导致WGD。

最后，研究人员证明FAT1缺失导致Hippo信号通路关键激活因子YAP/TAZ的核定位增加。FAT1缺失还增加了TEAD转录活性，TEAD是Hippo信号通路的最终输出。FAT1缺失也增加了YAP1的核定位，但YAP1的磷酸化水平没有发生显著变化。FAT1缺失还通过降低 LATS1/2的表达来调节TEAD活性，LATS1/2是YAP1核定位的关键负调节因子。LATS1/2缺失导致DNA末端剪切率降低、53BP1核体形成增加和多核形成增加，这与FAT1缺失的表型相似。这些结果表明FAT1缺失会导致Hippo信号通路失调。

图1 DDR和CIN筛选的设计原理图

总之，该研究发现了FAT1基因突变在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中起着关键作用，它通过影响同源重组修复效率，进而导致染色体不稳定性和全基因组加倍。这揭示了FAT1在肺癌进化中的重要性，并为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

https://doi.org/10.1038/s41556-024-01558-w

制版人：十一

参考文献

1. Steele, C. D. et al. Signatures of copy number alterations in human cancer.Nature606, 984-991 (2022).

2. Drews, R. M. et al. A pan-cancer compendium of chromosomal instability.Nature606, 976–983 (2022).

3. Gemble, S. et al. Genetic instability from a single S phase after whole-genome duplication.Nature604, 146–151 (2022).

4. Dewhurst, S. M. et al. Tolerance of whole-genome doubling propagates chromosomal instability and accelerates cancer genome evolution.Cancer Discov.4, 175–185 (2014).

5. Lopez, S. et al. Interplay between whole-genome doubling and the accumulation of deleterious alterations in cancer evolution.Nat. Genet.52, 283–293 (2020).

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