连发三篇！高福院士团队柳叶刀子刊剖析中国最大规模的新冠后遗症研究

　　来源：丁香学术

　　近日，2024 临床和转化医学大会暨中国工程院工程科技学术研讨会上，高福院士做了题为《传染病防控与生物医药创新》的演讲，并提到：「新冠疫情是一次危机，危中有机，给『后新冠』时代的科研和科普工作带来很大启示。」

　　作为中国疾病预防控制中心原主任，高福院士在抗击新冠疫情中做了大量工作，是研发全球首个临床获批使用的新冠病毒中和抗体药物和第一个获批使用的新冠病毒重组蛋白亚单位疫苗的先锋者。

　　近日，高福院士团队及其合作者在Lancet子刊The Lancet Regional Health - Western Pacific发文报道迄今为止国内最大规模的新冠感染以及后续的「长新冠」（Long COVID）症状，深度剖析了长新冠的流行病学特征及相关因素。

　　除此之外，高福院士还与合作者分别于 2024 年 11 月 19 日和 11 月 12 日在Nature Communications、EBioMedicine杂志发表两篇研究论文，分别对 H2N2 大流行病毒结合人源受体的新分子机制、Omicron BA.5 突破性感染（Breakthrough infections，BTIs）后纵向免疫谱的多组学特征进行解析。

　　在与深圳儿童医院麻晓鹏团队、中国科学院微生物研究所赵欣团队合作的题为 Long COVID facts and findings: a large-scale online survey in 74,075 Chinese participants 的文章中，研究人员通过大规模的在线调查，系统全面分析了 74,075 名中国居民新冠感染及长新冠症状，为全国长新冠防控策略的制定提供了参考，也为全球长新冠的研究提供了宝贵的资料。

　　图 1 相关研究（图源：[1]）

　　这是一项回顾性研究，采用在线问卷的调查方式，共调查分析了 74,075 名中国居民的数据，其中 68,200 为有效问卷，研究人员采用倾向得分匹配和多元 Logistic 回归分析对基线特征、疫苗接种状况、病原感染与长新冠之间的关系进行探讨。

　　图 2 调查问卷质量控制标准和流程（图源：[1]）

　　分析结果显示，最常见的长新冠症状为疲劳，占比 30.53%；其次是记忆力下降，占比 27.93%；运动能力下降和脑雾的比例分别为 18.29%、16.87%。不过，在仅感染一次的患者中，上述症状的比例相对较低，主要包括疲劳（24.85%）、记忆力下降（18.11%）、运动能力下降（12.52%）等。此外，他们的研究结果还发现，女性更有可能经历长新冠，并且长新冠相关症状因年龄不同而出现差异，比如在老年人中，睡眠障碍和肌肉或关节疼痛更常见。

　　图 3 中国居民长新冠数据统计（图源：[1]）

　　在本研究中，他们还确定了与长新冠相关的几个因素，比如常见的基础疾病，以及吸烟、饮酒和急性感染的严重程度。SARS-CoV-2 感染的持续时间和严重程度也是长新冠的危险因素，不过，在健康中年人群中，由于有更好的经济支持和康复期间的充分休息，患长新冠的发生率相对较低。此外，他们还发现中国北方地区的长新冠感染率较高，这表明长新冠存在与区域相关的风险因素。研究人员推测，考虑到大多数参与者的初始感染期发生在冬季，而中国北方的低温可能有助于 SARS-CoV-2 的存活，并增强感冒和其他呼吸道疾病的综合影响。此外，他们还发现接种疫苗，特别是多种增强疫苗，可显著减少 30%-70% 的长新冠症状。

　　图 4 COVID-19 对其他致病性感染和疾病的影响（图源：[1]）

　　11 月 12 日，高福院士与空军特色医学中心马越云、中国科学院微生物研究所赵欣、深圳儿童医院鲍燕敏共同通讯在EBioMedicine杂志发表了题为 Multi-omic characteristics of longitudinal immune profiling after breakthrough infections caused by Omicron BA.5 sublineages 的研究论文，阐明了 Omicron BA.5 突破性感染（Breakthrough infections，BTIs）后个体的动态免疫谱，为了解 Omicron 亚谱系 BTIs 的致病性、序次免疫状态和恢复机制提供了重要信息。

　　图 5 相关研究（图源：[3]）

　　在这项研究中，研究人员通过临床评估、单细胞转录组测序（scRNA-seq）、T 细胞受体/B 细胞受体测序（TCR/BCR）和抗体质谱法，在 BTIs 后的第一个月的纵向队列中监测了不同时间点的免疫动力学。血清学分析结果显示，BTIs 后 2 周，主要器官功能、活跃细胞和体液免疫功能受到微弱损害，细胞因子和中和抗体水平显著升高。不过，在 BTIs 后 1 个月，器官功能参数和细胞因子水平恢复到感染前水平，而中和抗体水平仍然很高。

　　值得注意的是，scRNA-seq 显示，淋巴细胞在 BTIs 后 2 周和 1 个月保持了较强的抗病毒活性，CD81、CXCR4 等基因表达上调，PFDN5、CD52 等基因表达下调，表明淋巴细胞状态恢复到正常水平所需的时间比血常规检查显示的要长。此外，T 细胞衰竭相关基因，包括 LAG3、TIGIT、CTLA4 在 BTIs 后上调。与感染后 1 个月相比，TCR/BCR 在 BTIs 后 2 周表现出更高的克隆型，主要是 CD8 阳性记忆效应 T 细胞或浆母细胞。扩增 TCR 对应的单克隆抗体的验证也突出了抗原特异性和广谱特征。

　　图 6 研究设计及血清学免疫反应检测（图源：[3]）

　　2024 年 11 月 19 日，高福院士与中国科学院微生物研究所毕玉海研究员、山西农业大学田文霞教授团队合作在Nature Communications杂志发表了题为Dual receptor-binding, infectivity, and transmissibility of an emerging H2N2 low pathogenicity avian influenza virus的文章，该研究发现 H2N2 大流行病毒能够结合人源受体，并对其结合的分子机制进行了研究，提示在家禽中流行的 H2N2 禽流感病毒潜在的公共卫生风险。

　　图 7 相关研究（图源：[2]）

　　经过分析，研究团队发现了一种 H2N2 新型禽流感病毒，其具有人源和禽源受体结合的能力。考虑到 1957 年大流行初期的 H2N2 病毒同样具有人源和禽源受体的亲和特征，并且会随着流行而逐渐适应人群，最终转变为主要结合人源受体，这提示这一新型病毒也有可能在流行中逐渐适应人群。

　　分子和结构学分析数据表明，血凝素（Hemagglutinin，HA）中的 N144E 或 R137M 突变代使得 H2N2 能够结合或优先结合人型受体，同时，HA 蛋白的 N144S 突变是导致鉴定的新型 H2N2 禽流感病毒结合人源受体的关键。此外，他们还发现 H2N2 新型禽流感病毒能够在小鼠中迅速适应，并获得哺乳动物的适应突变，进而在豚鼠和雪貂中传播。因此，这一研究为该亚型禽流感病毒的早期预警和预防提供了参考。

　　图 8 新型 H2N2 禽流感病毒的传播（图源：[2]）

　　总的来说，上述三项研究对曾在人群中大规模流行的新冠病毒及其长期影响以及可能在人群中出现潜在流行的新型禽流感病毒进行深入分析，对长新冠的症状、影响因素进行报道，并描述了 Omicron BA.5 感染后不同时间点的主要器官功能损伤生物标志物和免疫反应的动态特征，还对新鉴定的禽流感病毒亚型与人源受体结合的分子机制进行了剖析等，为预防病毒性传染病的大规模流行以及制定有效的预防措施等具有重要意义。

　　专家简介（上下滑动查阅）：

　　高福，博士，研究员，博士生导师，中国疾病预防控制中心原主任、国家自然科学基金委员会原副主任。中国科学院院士、美国国家科学院外籍院士、英国皇家学会外籍院士、德国国家科学院院士。现任中国科学院微生物研究所研究员，主要从事病原微生物跨宿主传播、感染机制与宿主细胞免疫、抗病毒手段等研究以及公共卫生政策与全球健康策略研究，为新发突发传染病防控提供重要支撑。在 Nature、Science、New England Journal of Medicine、 Lancet、Nature Medicine 等国际著名期刊发表数百篇高水平研究论文，荣获第三世界科学院基础医学奖和讲演奖、日本日经亚洲奖、俄罗斯 「Gamaleya 奖章 」、 香港大学百周年杰出中国学者、求是杰出科技成就集体奖。

　　参考资料：

　　[1]QinSetal. Long COVID facts and findings: a large-scale online survey in 74,075 Chinese participants.The Lancet Regional Health - Western Pacific. 2024 Oct11.

　　[2]Sun J, etal. Dual receptor-binding, infectivity, and transmissibility of an emerging H2N2 low pathogenicity avian influenza virus. Nat Commun. 2024 Nov 19.

　　[3]Li Y, etal.Multi-omic characteristics of longitudinal immune profiling after breakthrough infections caused by Omicron BA.5 sublineages. EBioMedicine. 2024 Nov 12.

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