膝关节骨坏死：糖皮质激素滥用的意外后果

来自印度奥里萨邦卡林加骨科医学研究所的文章。

文章指出糖皮质激素的滥用是引起膝关节骨坏死的危险因素，应监测并重视糖皮质激素对骨骼的影响；及时监测、早期诊断和干预、终止糖皮质激素治疗可能会逆转病理进程并防止疾病进一步发展。

糖皮质激素因其抗炎和免疫抑制特性广泛用于各种风湿病、哮喘、炎症性肠病、器官移植后、化疗、癌症和严重的病毒感染性疾病。近几年的COVID-19大流行增加了糖皮质激素的使用，以提高生存率并缩短住院时间。

虽然糖皮质激素是具有里程碑意义的药物，可以挽救生命和保留器官功能，但它同样具有副作用和长期使用的并发症。骨质疏松症是长期使用糖皮质激素的常见并发症，而骨坏死是罕见的（编者按：仅代表印度学者观点）。

骨坏死发生的风险似乎与剂量和持续时间有关，但遗传易感性和原有疾病状态等患者因素也起着重要作用。股骨头是骨坏死最常见的部位，其次是股骨髁、胫骨髁、距骨以及脚和手的骨骼。来自中东国家的报告显示，近20%的人口为增加体重而服用糖皮质激素。在印度，没有记录到口服皮质糖皮质激素用于增重或娱乐用途。我们描述了一名成年男性为娱乐使用皮质糖皮质激素后出现双膝骨坏死的病例。

病例信息

男性患者，29岁（BMI：23.5kg/m2），以双侧膝关节疼痛2年为主诉。初起疼痛是间歇性的，慢慢发展为连续的钝痛型（VAS评分= 8）。他还陈述右膝周围明显肿胀一年，伴有蹲坐和盘腿坐困难。患者在出现症状前每日口服糖皮质激素片（地塞米松7.5 mg），持续约一年。他声称吃了它们来增加肌肉量。随着膝盖肿胀的发展，他在过去的一年里进行了四次关节内注射未知药物和使用阿司匹林的病史。每次关节注射后，患者的疼痛和肿胀暂时消退，但肿胀最终随着钝痛的持续而加剧。患者没有任何其他病史，也没有吸烟或酗酒史。在出现症状之前，他的膝盖都没有外伤史。没有出血、输血、接受放疗或化疗、腹痛或皮肤破损的病史。

图1 从外侧[A]和前侧[B]可以看到患者大腿和臀肌严重萎缩，膝关节上有多处疤痕，皮肤色素过度沉着

体格检查显示右膝疼痛和肿胀，髌上和髌旁饱满，关节活动受限。双膝触诊股骨髁和胫骨髁均有压痛，右膝内侧关节明显压痛，滑膜弥漫性增厚。他的大腿和小腿肌肉严重萎缩，右膝有多处疤痕（图1）。臀部和脚踝都正常。腹部检查未发现肝肿大或脾肿大。血红蛋白、白细胞计数、红细胞沉降、c反应蛋白、肝功能和肾功能检查均正常，类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体（anti-CCP）、抗核抗体（ANA）均为阴性，镰状细胞试验阴性，血红蛋白电泳正常。抽取滑液（80 ml稻草色液体）分析显示葡萄糖和蛋白质水平正常，细胞计数正常，革兰氏染色和Zeihl-Neelsen （ZN）染色未见任何微生物。

双膝X线片显示多个透光病灶周围有硬化边缘。右侧股骨内侧髁溶骨性病变伴软骨下塌陷和关节间隙缩小，如图2所示为Koshino 3期骨坏死。磁共振成像（MRI）显示胫骨近端和股骨远端存在髓质骨干的病变，伴有波行边界和双线征（图3）。 股骨髁和胫骨髁软骨下坏死明显。滑膜增厚和中度的关节积液，所有特征均表明膝关节骨坏死。

图2 双膝X线片显示弥漫性骨质减少和多处透亮性病变。白色箭头表示右膝股骨内侧髁的溶骨性病变，边缘硬化，股骨髁变平。

图3 右膝的磁共振成像显示，胫骨近端和股骨远端有多处病变，伴有波形边界和典型的双线征（白色箭头）以及股骨髁软骨下坏死。

由于关节明显肿胀，右膝进行了关节镜滑膜切除术。关节镜显示滑膜炎症和肥厚，软骨4级改变，软骨下骨折，股骨内侧髁软骨下骨坏死。髌骨和股骨外侧髁关节软骨表面良好，韧带完好。内侧骨缺损活检提示骨碎裂伴纤维胶原组织和出血坏死，无感染征象。根据临床、放射学、组织学和关节镜特征，患者被诊断为双膝骨坏死，可能是由于慢性糖皮质激素滥用。

该患者在关节镜手术后保持非负重状态，并计划在未来进行双侧全膝置换。口服双膦酸盐（阿仑膦酸钠70mg/周）、钙（柠檬酸钙 500mg/天）和维生素D（6000IU/周）治疗。由于长期服用低剂量口服皮质糖皮质激素，在没有髋关节症状的情况下对患者双髋进行了检查，结果显示双侧股骨头均出现了缺血性坏死。MRI扫描显示，两个股骨头均出现Steinberg II/III 期缺血坏死（图4）。

图4 上图：双髋关节X线片显示双侧股骨头硬化和软骨下新月征。下图：双髋MRI图像证实股骨头Steinberg II/III期骨坏死。

Ahlbäck最初描述了膝关节骨坏死，本病可导致膝关节终末期关节炎。膝关节是仅次于髋关节的第二大常见的骨坏死受累部位。

膝关节骨坏死分为自发性（SONK/也称为原发性膝关节骨坏死）、继发性（缺血性/非外伤性/特发性骨坏死）和关节镜后骨坏死三大类。

最常见的类型是SONK（spontaneous Osteonecrosis of the knee），主要影响50岁以上的患者。其次是继发性骨坏死，可能是由多种疾病引起，如镰状细胞病、饮酒、糖皮质激素滥用、骨髓增生性疾病和烟草滥用。

糖皮质激素引起的缺血性坏死（Steroid-induced avascular necrosis，SAVN）占继发性骨坏死的10%-30%，这是最常见的原因。Shigemura等人进行的一项研究发现，在131例股骨头坏死患者中，酒精与骨坏死的相关性（18.3%）低于皮质糖皮质激素使用（54.9%）。有多项研究报告了糖皮质激素在各种疾病中的使用与骨坏死的相关性，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、哮喘、器官移植。

糖皮质激素性骨坏死的病理生理存在争议。骨坏死的发展不是由单一事件引起的，而是糖皮质激素对骨正常稳态的多种影响引起的。糖皮质激素会导致骨髓干细胞增殖减少、血管内皮生长因子（VEGF）减少、脂肪生成、高脂血症、凝血因子减少、细胞凋亡和内皮细胞氧化损伤。这造成血管损伤、脂质沉积、缺血应激和骨内压力增加，最终导致骨坏死。尽管糖皮质激素对骨骼影响已被充分证明，但糖皮质激素的使用剂量、治疗持续时间、给药途径，以及某些个体可能导致骨坏死风险增加的遗传特征，仍存在争议。

Aaron等人研究了糖皮质激素使用剂量和持续时间与股骨头缺血坏死发展之间的关系，发现使用糖皮质激素超过700天的相对风险为5.8（P=0.10），累积剂量达9000mg的风险为8.8（P=0.02）。在一项针对造血细胞移植后接受高剂量糖皮质激素治疗的病例对照研究中，与接受<3870mg、3870-9735mg和>9735m的患者相比，骨坏死发生的风险分别是正常对照组的4倍、5.6倍和8倍。可以观察到，随着累积剂量的增加和糖皮质激素使用时间的延长，骨坏死的风险也会增加。然而，即使在接受高剂量糖皮质激素冲击治疗的患者中，骨坏死患者的偏差也很低。这种严重的并发症，在口服滥用糖皮质激素的人群中广泛报道，也可因关节内糖皮质激素注射引起。Çalapkulu和Dharmshaktu报告了患者即使接受低剂量糖皮质激素治疗也出现双侧股骨头缺血坏死的病例。膝关节骨坏死也可发生于关节腔内糖皮质激素注射，影响胫骨的内侧髁。Yousef等人报告了一例长期鼻腔糖皮质激素治疗后双侧膝骨坏死病例。各种基因也会导致骨坏死，包括eNOS、PAI-1、VEGF和ApoA。Mi-RNA是21-23个碱基对的非编码RNA，也与骨坏死的发生有关。

膝关节骨坏死患者通常表现为膝内侧疼痛。疼痛可在夜间或受累膝关节承受重量时加重，通常在股骨或胫骨髁上有压痛。检查包括X线片、骨扫描和MRI。在疾病早期阶段，X线片通常为阴性，晚期可见透亮影、软骨下塌陷、髁突扁平和骨软骨缺损。Koshino等人在1979年首次描述了SONK的放射学分期（表1）。

疾病进展最终导致内侧关节间隙缩小和继发性退行性关节炎（图5）。

图5 膝关节自发性骨坏死的Koshino分期

骨扫描研究表明，最初放射性核素摄取减少，随后增加。MRI是检测骨坏死最敏感的检测工具。早期骨坏死的特征包括软骨下骨T2W低信号和局灶性骨骺凹陷。T2W图像上典型的两条带状低信号线（“双线征”）。外部的低信号线对应正常骨和缺血骨之间的交界处，包括纤维和硬化组织，而内部高信则对应纤维血管组织的修复区。

治疗大致可分为非手术和手术两种选择。非手术选择仅适用于骨坏死的早期。主要目的是疼痛管理，通过非甾体抗炎药和局部非药物治疗，如体外冲击波治疗和超声。保护负重，防止内侧间室受累。在一些病例系列中，推荐使用双膦酸盐进行口服治疗，但其在逆转骨坏死方面的作用的具体证据尚未确定。

手术通常用于较大面积或较重程度的坏死。坏死<3.5 cm2或<20%髁突受累可以不进行手术治疗。髁突受累>5 cm2或>50%需要手术，因为这些大的病变可能导致塌陷。手术治疗大致分为保膝手术和膝关节置换手术。保膝技术包括关节镜下清创、滑膜切除术、髓芯减压、自体骨软骨移植和胫骨高位截骨。也可以进行股骨髁的髓芯减压和使用羟基磷灰石进行人工骨移植。胫骨高位截骨术显示，对<4 cm2缺陷的患者进行截骨术时，滑膜炎症和软骨破坏减少。成功的骨软骨自体移植已被证明可将关节置换手术延长至少十年。

由于所有保膝手术都只是为了推迟置换时间，因此后者的治疗涉及一半以上髁突骨坏死的治疗。单髁膝关节置换术（UKA）仅涉及内侧室病变的患者，而全膝关节置换手术（TKA）仅适用于弥漫性病变的患者。在Flury等人的一项长期队列研究中，UKA和TKA对膝关节骨坏死患者的预后都很好，并且不依赖于缺损的大小和位置。

结论

糖皮质激素引起的骨坏死是一种严重的并发症，可导致疼痛、活动受限。由于糖皮质激素对骨骼的多方面影响，很难预测坏死的发生和受累程度。因此，所有接受糖皮质激素治疗的患者必须被告知其并发症，特别是骨坏死。通过早期诊断和非手术、关节保留手术的治疗可以延长受影响关节的寿命，延迟关节置换手术。

来源：股骨头坏死不换关节

译者：段瑞蒙 译

来自：印度奥里萨邦卡林加骨科医学研究所的文章。

声明：本文内容及图片均为转载内容，如涉及版权问题请相关权利人及时与我们联系，我们会立即处理配合采取保护措施，以保障双方利益。

为什么要投稿？是为了记录自己的医学之路！是为了与更多的骨科同道交流分享！是为了让更多的人看到而受益！让传播知识成为一种习惯，是“玖玖骨科”让你投稿的理由！