上海
通常，在细胞周期S期起始阶段，细胞内的核苷酸储量是不足以完成一次完整的DNA复制。核苷酸可用性对于DNA复制及修复过程的高保真性至关重要。生物节律钟控制细胞内包括细胞周期、DNA修复和能量代谢等重要生命进程，与衰老关系密切。有研究表明，机体内核苷酸含量呈现明显的节律性波动特征。然而，在机体应对组织损伤和修复时，核苷酸含量的适应性调节机制尚不清楚。
2025年1月7日，中国药科大学钱民先/王中原团队联合深圳大学刘宝华课题组在Nature Metabolism发表了题为The hepatic clock synergizes with HIF-1α to regulate nucleotide availability during liver damage repair的研究论文。该研究揭示了肝脏内部生物钟控制着磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway,PPP）的节律性波动，并通过调整PPP活性以满足肝脏损伤修复过程中对核苷酸从头合成的需求；而破坏这一通路则导致肝脏再生障碍或肝脏衰老。
该研究首先利用肝脏节律性紊乱 （核心节律钟元件BMAL1缺失或昼夜饮食颠倒） 的小鼠模型，发现其肝脏切除后再生过程中肝细胞增殖障碍，表现为细胞周期S期DNA复制延滞。采用中心碳代谢组和代谢流分析，鉴定到糖代谢通路中的磷酸戊糖途径 （PPP） 受到肝脏内部生物钟的调控。随后，通过体内和体外类器官等实验研究，作者证实了磷酸戊糖途径 （PPP） ，而非糖酵解 （glycolysis） ，是肝脏再生所必需。
鉴于磷酸戊糖途径的中间产物NADPH和5-磷酸核糖 （R5P） 分别是抗氧化剂和核苷酸合成的重要原料，作者通过代谢质谱等手段鉴定了肝脏BMAL1缺失或颠倒饮食小鼠的NADPH和核苷酸池，发现NADPH和核苷酸的浓度节律性波动丧失，含量降低。这一变化导致了再生过程中肝细胞内氧化损伤累积和DNA复制压力。作者还通过系列实验表明节律钟核心元件BMAL1和缺氧诱导因子-1α （HIF-1α） 形成异二聚体，调控PPP途径限速酶G6PD的转录；这一调节轴在肝脏再生过程中得以增强。更为重要的是，在经历禁食和重新进食后，肝细胞内BMAL1/HIF-1α介导的G6PD表达显著性提升，并超出正常水平5倍左右。针对间歇性禁食后的小鼠再进行肝切，小鼠的肝脏再生能力显著增强，提示术前间歇性禁食可能有助于肝肿瘤病人肝切除术后的肝脏恢复。
DNA损伤修复过程，特别双链断裂的同源重组修复 （Homologous recombination，HR） ，同样也依赖充足的核苷酸池。全身性BMAL1敲除小鼠表现基因组不稳定性和过早衰老症状。最后，作者利用经典DR-GFP的HR检测系统和彗星实验等，证实BMAL1缺失引起的核苷酸含量失调导致DNA损伤累积和细胞衰老。通过体内外实验，作者发现未能修复的DNA泄漏到胞质中进而激活了胞内cGAS-STING信号通路，诱发了衰老相关的分泌表型。而回补G6PD表达或者利用STING抑制剂可减缓BMAL1敲除肝脏中的细胞衰老和炎症浸润。
这项研究揭示了外周肝脏生物节律钟通过控制细胞内核苷酸从头合成途径影响肝脏再生与衰老的分子机制，凸显了生物节律钟在促进组织再生以及缓解与衰老相关的慢性疾病中的关键作用。
本研究论文的通讯作者为中国药科大学生命科学与技术学院钱民先、王中原，深圳大学基础医学院刘宝华教授。中国药科大学2021级博士生彭琳媛、2023级博士生向思靓为文本共同第一作者。此外，加州大学欧文分校Paolo Sassone-Corsi教授（已过世）和实验室成员，中国药科大学王琛教授、孙春萌教授和胡海洋研究员，海南大学刘佐君教授也对本研究做出了重要贡献。
中国药科大学钱民先课题组长期从事衰老及老年相关疾病的机制研究，并探索开发靶向清除衰老细胞的疾病干预策略。以第一或通讯作者在Cell, Nature Metabolism（2019, 2024）, Cell Reports（2024a, 2024b）, Redox Biology，eLife等期刊上发表多篇论文。因团队发展需要，诚聘生命科学、医学和药学领域博士后和副研究员。要求应聘者年龄在35周岁以下，能较为独立地从事科研工作，以第一作者身份发表过研究论文，在衰老、大数据分析等领域研究经验者优先。薪酬及福利待遇按中国药科大学有关规定执行，支持申报国家和地方各类资助项目。
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01184-8
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