年度最佳Cell论文：张元豪团队揭示为何红斑狼疮等自身免疫病“偏爱”女性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

自身免疫病是第三大常见的疾病类别，仅次于癌症和心脏病。值得关注的是，80%的自身免疫病患者是女性，例如，在系统性红斑狼疮（SLE）中，女性与男性患者的比例为9:1，在干燥综合征（Sjögren's disease）中，女性与男性患者的比例更是高达19:1。

男性与女性之间核心差异在于性染色体的不同，女性拥有两条X染色体（XX），男性则有一条染色体和与之配对的一条Y染色体（XY），克氏综合征患者（XXY）由于具有Y染色体而属于男性，实际上其表型和激素模式也表现为男性，但其与女性的自身免疫病风险相同，这提示了我们，X染色体的数量似乎是自身免疫病风险的主要驱动因素，无论其性别或激素状态如何。此外，同卵双胞胎显示出不同的自身免疫病发病率，这表明除了遗传易感性之外，环境因素也可能是自身免疫病发展的驱动因素。

X染色体中的一个长链非编码RNA（lncRNA）——X-ist，只在雌性细胞中表达，以随机失活雌性两条X染色体中的一条，以保证雌性和雄性细胞中基因数量大体相同。

2024年2月1日，斯坦福大学张元豪团队在Cell期刊发表了题为：X-ist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity 的研究论文。

女性的两条X染色体会随机失活一条，该研究表明，调控雌性的X染色体中的一条随机失活的长链非编码RNA（lncRNA）——X-ist，其与多种RNA结合蛋白结合形成X-IST-RNP，其包含的多种自身抗原成分导致了自身免疫。由于X-ist只在人类和雌性哺乳动物细胞中表达，因此驱动了性别偏倚自身免疫。

不只是人类，整个哺乳动物界的雌性都是XX染色体，雄性则是XY染色体。Y染色体只携带了少量基因，没有Y染色体也可以过上完整的人生，实际上，地球上有一半的人（女性）没有Y染色体，她们一样生活的很好。但无论是人类还是其它哺乳动物，都不能在没有X染色体的情况下存活。

X染色体携带了数百个编码蛋白的基因，女性比男性多一条X染色体，这可能会导致女性细胞中蛋白质表达增加，这种过量的蛋白表达将是致命的。而大自然设计了一个聪明而有复杂的方法来解决这一问题——X染色体失活，在胚胎发育早期，哺乳动物的每个细胞都会独立做出决定，随机关闭两个X染色体中的一个，从而保证了女性和男性的细胞中表达蛋白的基因数量大体上相同。

雌性身体中的每个细胞通过长链非编码RNA（lncRNA）——X-ist的作用，在表观遗传上沉默两个X染色体之一。X-ist长度约19kb（在小鼠中约17kb），仅从失活的X染色体中转录，因此，在雄性中不表达。

在小鼠胚胎干细胞中建立X染色体失活（XCI）期间，X-ist与81个独特的结合蛋白结合形成核糖核蛋白复合物（X-IST RNP），其中10个通过直接RNA-蛋白相互作用，其他通过间接的蛋白质-蛋白质相互作用，而一些Xist结合蛋白曾被认为是自身抗原。X-IST RNP由lncRNA与RNA结合蛋白组成，并与基因组DNA片段相连，具有类似于核酸-自身抗原免疫复合物的特性。

为了研究X-IST RNP在自身免疫倾向中的影响，不依赖于性染色体或激素背景，我们利用可诱导和非沉默的X-ist等位基因，在自身免疫耐受的C57BL/6J和自身免疫倾向的SJL/J菌株背景中引入常染色体。

为了研究X-IST RNP在独立于性染色体或激素背景的自身免疫倾向的影响，研究团队在自身免疫抗性的C57BL/6J小鼠和自身免疫易感性的SJL/J小鼠中，将X-IST的诱导和非沉默等位基因引入常染色体中。在雄性小鼠中诱导转基因X-ist RNP形成，使用化学诱导剂Pristane诱导的系统性红斑狼疮（SLE）模型，在雄性背景下研究这种雌性特异性lncRNA。

结果显示，在化学诱导剂Pristane诱导的系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，表达转基因Xist的雄性SJL/J小鼠比野生型雄性小鼠表现出更严重的多器官病理。雄性小鼠中的X-ist表达重编程了T和B细胞群以及染色质状态，使其更类似于野生型雌性小鼠。研究团队还设计了一种抗原阵列来测试自身免疫患者对X-IST RNP的血清活性，检测到人类自身免疫病患者对X-IST RNP的多个组分的显著反应性。

这些实验结果表明，性别特异性的lncRNA——X-ist，只在失活的X染色体中表达，其结合了多种RNA结合蛋白形成X-IST RNP，其多个蛋白组分属于自身抗原，会导致产生显著的自身抗体，从而驱动性别偏倚免疫反应。由于通常情况下只有女性的细胞中才存在X染色体失活（XCI）和X-ist表达，从而导致自身免疫病大多在女性中发病。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.037