人体内的微生物战争：揭秘病毒与细菌的慢节奏对抗

人体消化道中“居住”着数以万亿计的细菌，这些细菌来自数千种不同的物种，组成了一个微生物群落，它们不仅协助食物消化和抵御有害微生物，还在维持人体健康方面发挥重要作用。

然而，这些细菌容易受到噬菌体的感染，对此，细菌也进化出防御机制，比如 CRISPR 系统，能够帮助细菌识别并切割病毒 DNA，从而实现自我保护。

近期，MIT 生物工程师的一项新研究揭示了肠道微生物群中的细菌如何在面对新威胁时调整 CRISPR 防御系统。他们发现，与实验室中的细菌可以每天快速整合新的病毒识别序列不同，人体肠道内的细菌更新 CRISPR 序列的速度明显更慢，平均每三年才更新一次。

这表明，与实验室环境相比，消化道内的环境给细菌和噬菌体“互动”的机会要少得多，因此细菌不需要频繁更新其防御机制。而这也引发了一个新的问题：除了 CRISPR 之外，细菌是否还拥有更重要的防御系统？

“这一发现非常关键，因为我们在治疗某些疾病时使用基于微生物群的疗法，例如粪菌移植，但疗效并不总是一致。这可能是因为新引入的微生物无法在患者体内成功定植。深入了解微生物如何防御病毒，有助于我们更好地构建强大且健康的微生物群落。”这篇论文的第一作者 An-Ni Zhang 解释道。她曾在 MIT 担任博士后研究员，现为南洋理工大学的助理教授。

目前，这项研究已经发表在Cell Genomics上，其中，An-Ni 是主要作者，Eric Alm 是通讯作者，他是 MIT 微生物组信息学与治疗中心主任，兼任 MIT 生物工程及土木与环境工程教授，同时也是博德研究所的研究员。

暴露频率低限制 CRISPR 更新

在细菌中，CRISPR 系统发挥着记忆性免疫反应的作用。当细菌遇到病毒 DNA 时，它们可以将部分病毒序列整合到自身 DNA 中。如果同一病毒再次入侵，这些整合的序列会生成引导 RNA，指导一种名为 Cas9 的酶切割病毒 DNA，从而阻止感染。

这些病毒特异性序列称为间隔序列。单个细菌细胞可能携带超过 200 个间隔序列，这些序列既能通过遗传传递给后代，也可以通过水平基因转移在细菌之间共享。尽管实验室研究显示间隔序列的获取速度非常快，但自然环境中这一过程似乎较为缓慢。为探究这一现象，MIT 的研究团队聚焦于人体肠道细菌 CRISPR 系统的更新频率。

“我们对肠道微生物群中的 CRISPR 系统如何更新间隔序列比较感兴趣，这能帮助我们更深入地了解人体内细菌与病毒的互动方式。”An-Ni 表示，“我们的目标是找出影响免疫更新时间尺度的关键因素。”

在这项研究中，他们分析了两组来源于人体消化道的微生物数据集。一组数据包含 6,275 个基因组序列，覆盖 52 种细菌物种；另一组则是 388 份纵向宏基因组数据，来自四名健康个体的样本，代表多种微生物的序列。

通过分析这些数据，他们发现肠道微生物群中 CRISPR 系统更新间隔序列的速度非常缓慢。平均而言，一个细菌物种需要 2.7 到 2.9 年才能在肠道中新增一个间隔序列。“这令人惊讶，因为肠道几乎每天都会接触来自微生物群和食物的病毒挑战。”An-Ni 补充道。

为了理解这种缓慢更新的原因，研究团队构建了计算模型。结果显示，当细菌生活在人口密度较高的环境中，间隔序列的获取速度会更快。然而，在人类消化道内，每次进餐等活动都会稀释环境，冲刷掉部分细菌和病毒，降低它们的整体密度，从而减少微生物与病毒的相遇机会。

此外，微生物的空间分布也可能影响更新速度。研究表明，一些细菌由于靠近黏膜层的上皮组织，距离潜在的病毒暴露点更远，因此很少或根本无法接触到噬菌体。

“这些因素共同作用，可能解释了为何肠道细菌的 CRISPR 系统更新速度如此缓慢。”An-Ni 总结道。

细菌间的“交互”

研究人员在细菌群体中发现了一种特别的细菌——长双歧杆菌，其获取新间隔序列的速度显著高于其他种类。在分析来自不同大洲且无亲缘关系的人体样本后，研究团队发现，长双歧杆菌最近获取了多达六个针对两种不同双歧杆菌噬菌体的间隔序列。

这种快速适应通过水平基因转移实现，即细菌从邻近细菌中获取新遗传物质的过程。研究结果表明，这两种病毒的进化压力可能驱动了长双歧杆菌的快速适应能力。

“水平基因转移对病毒抗性发展的影响往往被低估。在细菌群落中，细菌之间的相互作用可能是推动抗性演化的重要因素。”An-Ni 解释道。

研究人员进一步指出，分析微生物的免疫防御机制为开发定制化治疗提供了可能性。例如，科学家可以设计针对特定患者微生物群的治疗微生物，使其能够抵御患者体内常见的噬菌体，从而提高疗效。

“通过研究患者体内的病毒构成，我们可以确定哪些微生物物种或菌株更适合抵抗这些局部病毒，并据此优化治疗方案。”An-Ni 补充道。

这项研究得到了博德研究所及 Thomas 和 Stacey Siebel 基金会的部分资助。

https://news.mit.edu/2024/human-gut-bacteria-rarely-update-their-crispr-defense-systems-1223