Angew. Chem.: 用于分子识别的共价有机笼的通用和模块化合成

离散型笼状化合物具有典型的三维结构和形状持久的空腔，这引起了化学家们的极大兴趣，并在主客体识别、吸附/分离、催化、和药物传递等方面得到了广泛的应用。氢键和配位键等非共价相互作用为笼型结构的研究提供了新的思路。此外，动态共价化学（DCC）因其可逆性和动态特性提供了自我纠正能力，已被证明是高效生产有机笼的有力工具。这些自组装笼的结构或化学稳定性相对较差，使用不可逆共价键连接的有机笼正好可以解决这些缺点，因此近年来受到了极大的关注。但是它们的合成通常涉及片段偶联途径和多步反应，导致环闭合率低。因此，开发一种通用的、高效的共价有机笼合成策略至关重要。

为了实现有机笼的通用合成，高效的环化反应是至关重要的。一种理想的方法是具有笼形过程的可逆性和最终产物的高稳定性。傅-克反应是令人满意的，因为具有以下两个特点：1)反应是可逆的，通过自补偿效应可以得到热力学稳定的产物，保证了合成效率；2)除去催化剂后形成的 C - C σ键具有极强的惰性，保证了产物的稳定性。本文之前的工作已经证明了傅-克缩合在生成功能大环的有效性，称为联苯[n]芳烃。本文继续探究有机笼是否可以通过对三角形单体合理而巧妙的设计来定制合成。

本文报告了一种通用的模块化策略，通过组装四种类型的模块来定制骨架和空腔尺寸的共价有机笼（方案1a）。首先，将二甲氧基苯基的一个骨架模块(S)与三个扩展模块(E)和三个反应模块(R)通过一步或两步的铃木反应偶联连接，得到具有三个反应位点的三角形单体。然后采用单体与多聚甲醛（连接模块）之间的傅-克反应生成有机笼。已成功构造了不同腔体大小、功能及电化学性质的有机笼（方案1b）。另外，含有苯基和三嗪骨架的笼 1和笼 2受体与中性芳香族二酰亚胺的结合作用最高，结合常数可达 105 M-1.

本文首先尝试了 S1、E1 和 R1 三个模块（方案1b）产生的 S-E-R 180°角的 M0单体，但该单体均形成聚合物，多次尝试均未得到笼状产物。当以 E2 取代 E1，S-E-R 之间夹角为 120°的单体（M1）时，在 BF3·Et2O 的催化下成功合成了一个二聚体笼 1，未见四聚体或其他较大的笼。在缩合过程中，存在一些无环低聚物和聚合物的副产物。这个结果是合理的：M0与亚甲基桥的 Ph - CH2 - Ph 成角不能生成笼；相比之下，M1 单体包含三个角度合适的悬臂，使得 3D 笼的合成更容易、更高效。

总之，本文开发了一种具有不同骨架和尺寸的共价有机笼的通用和模块化合成策略。利用市售试剂，只需两到三步合成：首先，一个 S 模块、三个 E 模块和三个 R 模块通过简单的一步或两步铃木反应偶联连接；其次，得到具有三个反应位点的单体，在 Lewis 酸的催化下，通过傅-克烷基化反应多聚甲醛，得到三维笼；最终构建了一系列可定制的有机笼。晶体和优化结构分析表明，这些笼是二聚体，具有可调节的结构和尺寸。在极性溶剂中，笼对中性和缺电子芳香族二亚胺表现出良好的结合能力，在 DMSO 中，笼 2 和 G4 的 Ka 值最高，为（2.58±0.18）×105 M-1。

相关研究成果：X.Zhao，H.Cui，L.Guo，B.Li，J.Li，X.Jia，C.Li，Angew.Chem.Int.Ed.2024，63，e202411613.DOI:10.1002/anie.202411613

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