8篇顶刊CNS！系统介绍浙江大学胡海岚教授代表性研究成果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近日，Cell Press（细胞出版社）在庆祝其50周年的系列活动中推出了“全球科学50人”（50 Scientists that Inspire）系列采访，介绍了50位激励我们的知名科学家，他们的研究和职业生涯推动了创新、跨界、激励着未来的领导者。Cell Press 希望通过这些采访，提供了一扇窗，让人们了解这些科学家的生活和实验室，以及他们对未来科学的希望。

这一“全球科学50人”名单中包括了，其中，浙江大学医学院胡海岚教授因在从分子遗传学角度理解情绪、社会行为和精神疾病方面的工作而入选，详情：

胡海岚，浙江大学脑科学与脑医学学院院长、双脑中心主任，浙江大学医学院王宽诚讲席教授。胡海岚于1996年本科毕业于北京大学生物系；2002年博士毕业于加州大学伯克利分校；2003-2004年在弗吉尼亚大学工作；2004-2008年在冷泉港实验室进行博士后研究工作，2008年底加入中国科学院神经科学研究所，2015年加入浙江大学。她曾获许多奖项，包括第12届IBRO-Kemali国际奖、世界杰出女科学家奖、科学探索奖、新基石研究员奖、国家自然科学二等奖等。

本文将系统介绍胡海岚作为通讯作者的8项代表性研究成果（1篇Cell、3篇Nature、4篇Science） 。

抑郁症研究

2013年，胡海岚教授团队在Science期刊发表了题为：βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core Symptoms of Depression 的研究论文【1】。

该研究发现，βCaMΚΙΙ的表达在抑郁症动物模型的外侧缰核（LHb）中显著上调，而被抗抑郁药下调。在LHb中增加βCaMKII，可强烈增强LHb神经元的突触效能和峰输出，并足以产生严重抑郁症状，而下调βCaMKII水平，阻断其活性或其靶分子谷氨酸受体GluR1可逆转抑郁症状。这些结果表明，βCaMKII是LHb神经元功能的强大调节因子和抑郁症的关键决定因子。

2018年2月15日，胡海岚团队在Nature期刊同期发表两篇研究论文【2、3】。

第一篇题为：Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression，该研究首次揭示了外侧缰核（LHb）的一种特殊放电方式簇状放电，是抑郁症发生的充分条件，而氯胺酮通过有效阻止该脑区的簇状放电产生快速抗抑郁的疗效，该研究还揭示了T型钙通道（T-VSCC）可作为新型抗抑郁靶点。

第二篇论文题为：Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression，该研究进一步探索了导致外侧缰核（LHb）神经元超极化和簇状放电活动增加的分子机制，揭示了另外一个快速抗抑郁靶点——胶质细胞中的钾离子通道Kir4.1，其对引发神经元的簇状放电至关重要。

2023年10月18日，胡海岚团队在Nature期刊发表了题为：Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究论文【4】。

该研究进一步阐述了氯胺酮长效抗抑郁的机制，氯胺酮通过“滞留”于大脑中的反奖赏中心外侧缰核（LHb）神经元上的谷氨酸受体（NMDAR），免于被快速代谢，从而持续阻断外侧缰核神经元的簇状放电，实现长效抗抑郁作用。

这项研究不仅有助于我们更全面地认识氯胺酮抗抑郁作用的脑机制，还为优化氯胺酮的临床用药策略和新型抗抑郁药物的设计提供了理论指导。

2024年8月9日，胡海岚团队在Science期刊发表题为：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究论文【5】。

该研究工作在前期的基础上，进一步回答了外侧缰核（LHb）为什么成为了氯胺酮作用首先靶向的脑区，揭示了该脑区特异性作用的神经基础，并描述了从外侧缰核到海马脑区之间上下游信号通路的联系。

这一研究成果进一步丰富了团队提出的以外侧缰核NMDA受体为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制理论体系，为研究氯胺酮的抗抑郁神经机制提供了全新的视角，为临床上氯胺酮的用药策略以及新型药物的研发提供了理论支持。

社会竞争研究

2011年9月29日，胡海岚团队在Science期刊发表了题为：Bidirectional Control of Social Hierarchy by Synaptic Efficacy in Medial Prefrontal Cortex 的研究论文【6】。

该研究发现小鼠的社会地位等级是可传递的，相对稳定的，并且在多个行为指标之间高度相关。内侧前额叶皮层（mPFC）第V层锥体神经元的记录显示，等级越高的小鼠，其兴奋性突触输入强度越高。此外，导致背内侧前额叶皮层（dmPFC）神经元突触效能增加和降低的分子操作分别导致了社会等级的上升和下降。这些结果为mPFC参与社会等级提供了直接证据，并表明社会等级具有可塑性，可以通过改变mPFC锥体细胞的突触强度来调节。

2017年7月14日，胡海岚团队在Science期刊发表了题为：History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance 的研究论文【7】。

该研究首次发现哺乳动物大脑中介导“胜利者效应”的神经环路——中缝背侧丘脑投射到前额叶皮层的神经环路，该环路决定了之前的胜利经历，会让之后的胜利变得更加容易。该研究为理解适应性和病理性社会行为环路基础提供了一个框架，为研究社会等级的形成和稳定提供了新的思路和方法，也为对输赢决定、社会等级认知等神经环路进行更为细致的研究提供了新的靶点脑区。

2023年1月23日，胡海岚团队在Cell期刊发表题为：Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究论文【6】。

这项研究揭示了社会地位下降导致抑郁症的神经学机制——社会地位下降会触发负性奖赏预测误差，从而通过激活大脑中的反奖赏中枢外侧缰核（LHb），LHb的激活，既能诱导抑郁样行为，还能抑制负责调控社会竞争力的内侧前额叶皮层（mPFC），进一步加强在社会竞争中的退让。

该研究还表明，使用抗抑郁症药物氯胺酮治疗能够增加小鼠在社会竞争实验中的获胜概率，提高竞争失败小鼠的社会地位等级，而通过激活mPFC来恢复社会地位等级，可以迅速改善抑郁样行为。这些发现为主要由社会因利因素引起的抑郁症的干预和治疗奠定了理论基础。

论文链接：

1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1240729

2. https://www.nature.com/articles/nature25509

3. https://www.nature.com/articles/nature25752

4. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06624-1

5. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7010

6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1209951

7. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aak9726

8. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01576-8