上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
脑肿瘤，不论原发性的还是转移性的，都意味着较差的生存期。免疫检查点阻断（ICB）疗法和CAR-T细胞疗法等免疫疗法有望改善脑肿瘤患者结局，但在颅内范围内的疗效仍然有限。对于原发性恶性脑肿瘤，例如胶质母细胞瘤（GBM），尤其如此。
GBM和其他实体瘤免疫治疗失败的一个已知原因是肿瘤导致的T细胞功能障碍，特别是T细胞耗竭（T cell exhaustion）。T细胞耗竭是一种分化状态，其特征是慢性抗原暴露后效应细胞功能的进行性和分级性丧失。GBM中T细胞耗竭严重，使GBM成为研究T细胞耗竭动力学及其促发因素的重要模型肿瘤。
2024年12月25日，杜克大学医学院的研究人员在 Cell 子刊Immunity上发表了题为： Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion 的研究论文。
该研究发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的抗原呈递驱动了T细胞从祖细胞耗竭状态进入终末耗竭状态，强调了TAM-T细胞相互作用和TAM抗原呈递在胶质母细胞瘤（GBM）等实体瘤中驱动CD8+ T细胞耗竭进展的关键作用，为提高癌症免疫治疗效果开辟了新方向。
耗竭T细胞（Tex）可分为两个亚群：祖细胞耗竭T细胞（Tex_prog）和终末耗竭T细胞（Tex_term），Tex_prog处于一种类似干细胞的状态，其特征在于表达PD-1和TCF1，这种状态能保持T细胞的多能性，并对免疫治疗有反应。Tex_prog随后可能分化为Tex_term，Tex_term的特征是TOX、PD-1和TIM-3的高表达。
Tex_term具有更强的细胞毒性作用，但存活时间短且不可补充。促进维持Tex_prog是生成对免疫疗法有反应的肿瘤微环境（TME）的一个重要考量因素。尽管Tex_term细胞仍保留重要的抗肿瘤细胞毒性功能，但更能够反映免疫治疗反应性的还是干细胞样的Tex_prog的相对更新情况。而肿瘤微环境中介导Tex_prog向Tex_term转变的细胞间相互作用尚未完全明确。
肿瘤细胞常被认为是肿瘤微环境（TME）中T细胞功能障碍的直接来源，也被认为是促进T细胞耗竭的慢性抗原暴露的来源。然而，浸润的髓系细胞，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和树突状细胞（DC）的抗原呈递，也可能促进T细胞耗竭。
在这项最新研究中，研究团队探索了调控向终末耗竭T细胞转变的肿瘤内细胞相互作用。研究团队定义了反映肿瘤内祖细胞耗竭-终末耗竭比（progenitor exhaustion-to-terminal exhaustion ratio，PETER）的指标，该指标在实体瘤中随着肿瘤进展而降低。
对胶质母细胞瘤（GBM）中Tex_prog和Tex_term的单细胞分析显示，随着时间的推移，Tex_prog细胞不成比例地丢失。耗竭集中在肿瘤特异性T细胞亚群，同源抗原暴露是获得Tex_term表型的必要条件。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM），而非肿瘤细胞，是控制Tex_prog向Tex_term转变的主要抗原暴露来源。 清除肿瘤相关巨噬细胞（TAM） ，增加了多种肿瘤模型中Tex_prog细胞的比例，增加了祖细胞耗竭-终末耗竭比（PETER），并促进了肿瘤对抗PD-1单抗（αPD-1）免疫治疗的反应。 因此，靶向TAM-T细胞相互作用，可能有助于提高免疫检查点阻断疗法的效果。
总的来说，该研究强调了TAM-T细胞相互作用和TAM抗原呈递在胶质母细胞瘤（GBM）和其他实体瘤中驱动CD8+ T细胞耗竭进展的关键作用。促进具有更高祖细胞耗竭-终末耗竭比（PETER）和可再生Tex_prog亚群的肿瘤微环境（TME），有望进一步提高肿瘤免疫治疗效果。
论文链接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00541-7
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