肥胖治疗新突破：浙大二院王福俤团队发现脂肪细胞的铁死亡信号转导

【导读】铁变态反应的特点，是一种依赖铁的亲脂性细胞死亡形式。然而，目前仍不清楚铁蜕变在脂肪组织功能和活动中的作用。在这项研究中，团队发现肥胖症患者和小鼠的脂肪组织中存在较低的嗜铁特征。

2024年12月26日，浙江大学医学院附属第二医院王福俤教授团队在期刊《Cell Metabolism》上发表了题为“Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity”的研究论文。研究结果表明，激活脂肪组织中的铁氧化信号，可能有助于预防和治疗肥胖症及其相关的代谢紊乱。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00456-X

铁变态反应与肥胖

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支持铁变态反应在脂肪平衡中的作用的证据之一，是铁变态反应激动剂在脂质相关研究中的作用。此外，核心铁变态反应抑制因子GPX4在脂肪细胞分化过程中至关重要 ，这表明在体外脂肪细胞分化过程中对减少脂质过氧化的需求日益增加。然而，在脂肪细胞中敲除Gpx4只会对脂肪的稳态产生适度影响，这表明除了Gpx4之外，还存在其他途径或冗余途径。然而，这些途径在脂肪组织中是否具有生理相关性，仍是一个未决问题。

在这项研究中，团队发现铁蛋白激动剂诱导的铁蛋白信号传导，可减少原代脂肪细胞和高脂饮食（HFD）喂养小鼠的脂肪堆积。此外，ACSL4和FTH都能调节高脂饮食小鼠的铁氧化信号转导和脂肪膨胀。研究结果表明，针对脂肪细胞中的铁素体信号转导，可能是减轻肥胖症的一种潜在策略。

图形摘要

FTH通过抑制c-Myc-Pgc1β途径，抑制白色脂肪产生热量

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与对照组小鼠相比，FthKO小鼠在喂食高纤维食物1个月，并且暴露于寒冷环境1周后，iWAT中的解偶联蛋白1（Ucp1）蛋白水平更为明显。与对照组小鼠的细胞相比，FthKO小鼠从iWAT而非BAT分离的分化SVF中线粒体呼吸的基础和最大水平，以及质子泄漏都明显更高。通过慢病毒强制表达Hif1a，逆转了从FthKO小鼠iWAT分离的分化SVF中升高的OCR。这些数据共同证明了脂肪细胞中的FTH在抑制冷诱导的iWAT黑变病中的关键作用。

缺失FTH，可增强白色脂肪细胞的产热功能。

总结

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1. 脂肪细胞中的铁死亡信号转导：研究表明，脂肪细胞中由5,15-二羟基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）介导的铁死亡信号，有助于防止脂肪组织扩张和肥胖背景下的代谢紊乱。

2. 铁氧化信号的作用：脂质过氧化物积累、胱氨酸剥夺和铁积累产生的铁氧化信号在体外和体内都有类似的作用，可能与肥胖症中FTH（铁蛋白重链）的上调有关，这是一种适应不良反应。

3. HIF1α与脂肪膨胀的关系：缺氧信号的激活和HIF1α的积累在3T3-L1细胞、肥胖小鼠和肥胖症患者中得到描述，Hif1a通过抑制c-Myc-PGC1β通路抑制WAT的粗化，减少HIF1α蛋白有助于防止脂肪膨胀。

4. 生热程序与脂肪细胞的关系：HFD喂养的FthKO体内激活的生热程序延迟了冷暴露早期的体温下降，铁素体信号传导对iWAT（内脏白色脂肪组织）和BAT（棕色脂肪组织）的影响更大，棕色脂肪细胞比白色脂肪细胞更容易接触到铁或具有更强的铁吸收能力。

5. 胰岛素抵抗与肥胖：HFD饲养可诱导胰岛素抵抗，导致高胰岛素血症，HFD饲养的Acsl4OE小鼠分泌更多胰岛素，导致它们在胰岛素耐受性测试（ITTs）期间昏厥。

6. 潜在治疗靶点：研究结果表明，FTH、ACSL4和铁蛋白信号转导，可能是减少肥胖的潜在治疗靶点。

参考资料：

1.Shaikh, S.R. ∙ Beck, M.A. ∙ Alwarawrah, Y. ...

Emerging mechanisms of obesity-associated immune dysfunction

Nat. Rev. Endocrinol. 2024; 20:136-148

2.Wang, X. ∙ Zhou, Y. ∙ Min, J. ...

Zooming in and out of ferroptosis in human disease

Front. Med. 2023; 17:173-206

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