Nat Cell Biol | R型血管：骨重建的关键与治疗新思路

撰文 | 啾啾椰

骨骼系统中的血管网络不仅承担着运输氧气、营养物质和代谢废物的基本功能，还通过调节骨骼周围细胞的代谢活性和分化状态，对骨骼的形成、稳态维持以及修复起着至关重要的作用【1】。研究表明，骨髓中的血管表现出明显的异质性和多样性，不同类型的血管内皮细胞 （如动脉血管和窦状血管） 具有特定的分子标志和功能特性。例如，在骨髓环境中，标记动脉血管的内皮细胞往往缺乏VEGFR3但高表达Sca1/Ly6A，而窦状血管的内皮细胞则通常表达高水平的Flt4 （VEGFR3）【2】。然而，这些研究集中在发育中的骨骼，成人骨骼中的特化血管类型仍缺乏研究。

骨重建（Bone Remodeling） 是骨骼在成年生命过程中不断发生的一个动态生理过程，涉及旧骨的分解和新骨的形成，以维持骨骼的健康和功能【3】。那么，是否存在未被发现的骨骼血管类型，这些血管的分子特性如何？是否会影响骨重建过程？是否可以通过这些血管类型开发新的治疗骨质疏松的方法？

近日， 德国马克斯普朗克研究所的Ralf H. Adams团队在Nature Cell Biology上发表了题为Specialized post-arterial capillaries facilitate adult bone remodelling的文章，从多学科的角度研究了骨骼系统的血管特化及其生物学功能。

首先，为了鉴定新的血管类型，研究者利用单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 识别骨骼系统的新内皮细胞亚群。他们从不同发育阶段的小鼠骨 （如胫骨、股骨） 中分离内皮细胞，利用UMAP算法和基因表达分析不同内皮细胞亚群，发现了一种新型后动脉毛细血管，命名为“R型血管 （Remodelling Endothelial Cells, rECs） ”，这种血管具有特异的分子标记 （如EMCN⁺、CAV1⁺） 。R型血管内皮细胞在骨骼从幼年到成年发育的过程中显著增加，可能与骨骼成熟和重塑过程密切相关。

为了确定这种R型血管的位置和功能，他们通过免疫荧光染色观察R型血管与成骨细胞 （如RUNX2⁺细胞） 和破骨细胞的共定位，发现R型血管分布在小鼠松质骨附近，并与成骨细胞和破骨细胞密切相关。松质骨是骨骼代谢和重塑的主要区域，成骨细胞负责形成新骨，而破骨细胞负责分解旧骨。R型血管与这两类细胞密切共存，可能在骨重塑过程中起关键支持作用。为了追踪R型血管的发育起源，他们利用遗传命运追踪模型 （如Flt4-CreERT2和Aplnr-CreERT2） 标记骨髓窦状血管和后动脉毛细血管，发现R型血管来源于窦状血管。

图1：使用TRITC-dextran染料（黄色）标记血管灌注，发现R型毛细血管（箭头）靠近松质骨（TB，trabecular bone）。

DACH1（Dachshund family transcription factor 1） 是一个重要的转录因子，参与调控多个器官的发育，包括心血管系统、骨骼系统等【5】。DACH1在R型血管中表达水平较高，因此可能是R型血管形成与功能特化的关键调控因子。他们构建DACH1过表达和敲除小鼠模型，比较R型血管的数量和骨结构的变化，发现DACH1过表达显著增加R型血管和骨量，而敲除DACH1则导致骨量减少。这表明DACH1是R型血管形成和功能所必需的，在骨骼重塑中起着关键作用。

最后，他们探讨了R型血管对抗骨质疏松治疗的反应。通过给予小鼠抗骨吸收药物 （如阿仑膦酸） 和促骨生成药物 （如PTH1-34） ，观察R型血管的变化，证实这些治疗会增加R型血管的数量并改善骨密度。这说明，R型血管不仅是骨组织的一个结构组成部分，还可能是骨质疏松药物作用的关键介质。

该研究发现了与骨重建相关的新型血管（R型血管），揭示了它的分子特征、发育来源和在骨重建中的重要性。此外，研究表明R型血管对抗骨质疏松治疗具有潜在的临床意义，未来可以此为依据，开发基于血管调控的骨质疏松新疗法。

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01545-1

制版人：十一

参考文献

1. Stegen, S., van Gastel, N. & Carmeliet, G. Bringing new life to damaged bone: the importance of angiogenesis in bone repair and regeneration.Bone70, 19–27 (2015).

2. Kopp, H. G., Hooper, A. T., Avecilla, S. T. & Rafii, S. Functional heterogeneity of the bone marrow vascular niche.Ann. NY Acad. Sci.1176, 47–54 (2009).

3. Wang, L., You, X., Zhang, L. et al. Mechanical regulation of bone remodeling.Bone Res10, 16 (2022).

4. Raftrey, B. et al. Dach1 extends artery networks and protects against cardiac injury.Circ. Res.129, 702–716 (2021).

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