Cell | 肠道共生原虫可重塑肺部免疫影响呼吸系统疾病

撰文 | 格格

肠道菌群，即肠道中居住的微生物集合，对肠道外器官的稳态和炎症有着深远的影响【1】。支气管哮喘是一种以气道和肺部重塑和炎症为特征的慢性炎症性疾病，与肠道菌群密切相关【2】。虽然越来越多的实验和临床证据表明肠道菌群与哮喘的发病率和严重程度相关【3】，但缺乏直接证据证明特定微生物与哮喘风险之间的因果关系。与直接感染肺部的病原体不同，肠道共生原虫可能通过肠道-组织轴发挥其肠道外作用【4】。这些肠道外作用的组织特异性机制尚不清楚，可能涉及微生物代谢物、神经调节或免疫细胞迁移。

2024年12月19日，来自加拿大多伦多大学免疫学系的Arthur Mortha研究团队在Cell杂志发表题为A gut commensal protozoan determines respiratory disease outcomes by shaping pulmonary immunity的研究论文，该研究发现肠道共生原生动物三毛滴虫通过塑造肺部免疫，促进哮喘的恶化并增强对肺结核的防护。

为了研究肠道共生原虫T.mu 是否会影响肠道之外组织的Th2型免疫。研究人员通过分析 T.mu 感染小鼠的血液、结肠、骨髓和肺部等组织，发现T.mu感染导致这些组织中嗜酸性粒细胞数量显著增加。通过分析T.mu 特异性的 mRNA，研究人员鉴定出T.mu主要定殖于肠道，并激活骨髓中嗜酸性粒细胞的产生，使其具有黏膜归巢性，进而导致肺部嗜酸性粒细胞积累。肺部嗜酸性粒细胞的积累与Th2型免疫相关，而与组织重塑无关。这表明 T.mu能够调节肠道之外组织中的Th2型免疫。

研究发现，T.mu感染导致肺部ILC2s增多，并出现一种新的细胞群体：Lin-Gata3+KLRG1hiCD25low ILC2s。这种新的细胞群体与Th2型免疫反应密切相关。通过使用 KikumeGreen/Red (KikG/R) 鼠和紫外线照射肠道，研究人员发现T.mu感染可以标记肠道ILC2s，并在肺部ILC2s中观察到相同的标记，表明T.mu诱导了肠道ILC2s向肺部的迁移。此外，研究人员发现T.mu感染导致血清S1P水平升高，而S1PR4抑制剂CMY50358可以阻断T.mu 诱导的肠道ILC2s向肺部的迁移，说明 S1P-S1PR4信号通路在T.mu诱导的肠道ILC2s向肺部的迁移过程中发挥关键作用。进一步，研究人员发现，使用抗生素清除肠道菌群可以降低肺部嗜酸性粒细胞数量，表明肠道菌群在T.mu诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多中发挥重要作用。此外，琥珀酸补充剂可以部分模拟T.mu感染，促进肺部ILC2s的积累，证明琥珀酸可能参与T.mu诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多。

研究人员发现T.mu诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多依赖于肠道来源的ILC2s、肺部T细胞和B 细胞之间的三联免疫网络。这种网络通过B细胞表达的ICOSL与ILC2s上的 ICOS结合来维持ILC2s和嗜酸性粒细胞的积累。T细胞通过OX40-OX40L信号通路和IL-2产生来调节ILC2s 和嗜酸性粒细胞的积累。此外，研究人员还发现与未感染T.mu的小鼠相比，T.mu感染小鼠在接触屋尘螨抗原后，肺部炎症更为严重，嗜酸性粒细胞浸润增加，表明 T.mu 诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多加剧了过敏性气道炎症。

研究人员进一步发现T.mu感染小鼠在感染肺结核后，肺部嗜酸性粒细胞数量持续增加，并且肺结核菌在脾脏中的播散减少，表明T.mu诱导的肺部嗜酸性粒细胞增多有助于防止肺结核的播散。最后，研究人员在哮喘患者痰液中检测到原虫的ITS序列，表明原虫可能在哮喘的发生发展中发挥作用，这些结果揭示了一组哮喘患者表现出原虫寄生的迹象，这可能构成哮喘患者的一个亚型。

图1 肠道共生原虫驱动肺部嗜酸性粒细胞积累，加剧哮喘，抵御肺结核

总之，该研究揭示了肠道共生原生动物通过调节肺部免疫网络，影响哮喘和肺部感染等呼吸系统疾病进程的机制，为开发针对哮喘和肺部感染的新疗法提供了新的思路。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01336-9

制版人：十一

参考文献

1. Sommer, F., and Ba¨ ckhed, F. (2013). The gut microbiota-masters of host development and physiology.Nat. Rev. Microbiol.11, 227-238.

2. Hamid, Q., and Tulic, M. (2009). Immunobiology of asthma.Annu. Rev. Physiol.71, 489-507.

3. Arrieta, M.C., Stiemsma, L.T., Dimitriu, P.A., Thorson, L., Russell, S., Yurist-Doutsch, S., Kuzeljevic, B., Gold, M.J., Britton, H.M., Lefebvre, D.L., et al. (2015). Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma.Sci. Transl. Med.7, 307ra152.

4. Budden, K.F., Gellatly, S.L., Wood, D.L.A., Cooper, M.A., Morrison, M., Hugenholtz, P., and Hansbro, P.M. (2017). Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis.Nat. Rev. Microbiol.15, 55-63.

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