NMOSD出现罕见的瘤样脱髓鞘：抗IL-6R疗法能否成为“炎症风暴刹车”？

*仅供医学专业人士阅读参考

中止炎症风暴，及早控制NMOSD患者病情进展。

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病。其病灶可累及视神经、脊髓、脑干等中枢神经系统多个部位，引发一系列严重的神经系统症状，包括偏瘫、视力障碍、颅内压升高等[1,2]。瘤样脱髓鞘病灶（tumefactive demyelinating lesions，TDLs）是NMOSD中一种特殊且相对罕见的病理表现，在MRI上通常表现为体积较大的病灶，其大小、形态和信号特点与肿瘤相似，因此容易误诊为脑肿瘤或其他占位性病变。

本期小编将介绍一例影像学上表现为TDLs的28岁女性NMOSD患者的诊治经历。该患者以发热、癫痫大发作起病，完善MRI后初步考虑脑胶质瘤，在病程中出现躯体感觉及运动障碍，病情在2天内达到高峰，但起病超过2周后仍有中枢性高热，常规退热药物及物理降温效果不佳，最后患者接受萨特利珠单抗皮下注射，中枢性发热趋势有所缓解。

病例介绍

患者女，28岁。既往体健。

2024年10月10日，患者出现发热，最高体温37.5度，次日体温正常，可正常上班。10月15日凌晨1时，患者睡眠中出现癫痫大发作，伴发热，最高体温39.5度，完善头部MRI提示右侧额叶类圆形异常信号（图1）。10月16日下午外出检查过程中，出现下肢感觉障碍、无力，伴有背痛，完善颈胸MRI提示T1-9髓内异常信号（图2）。查体示高级皮层功能正常，颅神经正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力0级，伴双上肢腱反射活跃、双下肢腱反射消失，双下肢肌张力低下，T2以下深浅感觉减退，小便潴留需留置尿管，脑膜刺激征颏下3横指，克氏征阴性。

图1 10月15日头颅MRI A图：T1WI；B图：T2WI；C图：FLAIR；D图：DWI；F图：TIWI增强 结果显示：右侧额叶类圆形病灶边缘轻度线样强化

图2 10月16日颈椎+胸椎MRI A图：颈椎T2WI；B图：胸椎T2WI；C图：脊髓横断面 结果显示：T1-9髓内异常信号，呈横贯性损伤

完善其他检查，血沉108mm/h↑（0-20mm/h），PCT0.33ng/ml↑（<0.076ng/ml）；细胞因子：IL-6 27.2pg/ml↑（0-5.3pg/ml）；自身抗体检测示抗核抗体阳性（1:320），抗SSA、RO-52、抗SSB抗体强阳性。10月17日行腰穿，颅压180mmH2O，脑脊液白细胞数3020个/μl（0~8个/μl），蛋白：2.05g/L（0.2-0.45g/L），糖：1.95mmol/L（2.50-4.40mmol/L），氯化物 123.5mmol/L（120-130mmol/L），10月18日复查脑脊液，颅压210mmH2O，脑脊液白细胞数868/μl，多核细胞占比95%，蛋白：2.12g/L，糖：2.48mmol/L，氯化物 121.4mmol/L，，脑脊液二代测序（NGS）未见异常，AQP4抗体在血清（1:320）及脑脊液（1:100）中均为阳性，副肿瘤抗体阴性。脑电图示重度异常脑电图。

结合病史、临床症状、影像学特征及生物标志物结果，患者确诊为AQP4抗体阳性NMOSD。治疗方面予以大剂量激素联合丙种球蛋白，同时进行抗癫痫、抗感染及对症治疗。10月28日复查示患者血沉、PCT、白细胞计数已基本恢复正常，复查腰穿，脑脊液白细胞数（2/μl）及蛋白（0.39g/L）已恢复正常，但患者仍有中枢性高热，使用非甾体类抗炎药及物理降温，效果不理想，最高体温39.6度。10月29日，给予萨特利珠单抗皮下注射治疗，患者发热症状当晚好转，最高38度，物理降温1h内可降至正常，数天后，发热得到有效控制。此后接受萨特利珠单抗规律治疗，目前患者无发热，康复治疗中。12月12日复查头颅MRI示右侧额叶病灶软化（图3）。

图3 12月12日头颅MRI A图：T1WI；B图：T2WI；C图：FLAIR；D图：DWI；E图：ADC；F图：DWI b0 结果显示：右侧额叶病灶软化

病例讨论

本病例描述了1例28岁青年女性患者的诊治经过。患者起病之初表现为发热及癫痫大发作，完善头部MRI示右侧额叶类圆形异常信号，初步考虑“脑胶质瘤”，但入院后第2天患者突发下肢感觉与运动障碍，伴有背痛及小便潴留，完善颈胸髓MRI提示T1-9髓内异常信号，考虑炎性脱髓鞘病变。AQP4抗体检测阳性进一步证实了NMOSD的诊断。在治疗方面，针对NMOSD给予大剂量激素联合丙种球蛋白冲击治疗，但患者仍有中枢性高热，最终予以萨特利珠单抗皮下注射治疗后患者发热趋势终于有所缓解。

TDLs是中枢神经系统中一种相对特殊类型的免疫介导的炎性脱髓鞘病变，患者多急性或亚急性起病，国内报道的平均发病年龄约35岁[2]。与脑胶质瘤相比，多数TDLs临床症候相对较显著，主要取决于病变累及的部位及范围。据统计，TDLs以累及额叶最为多见，部分患者早期可仅表现为记忆力下降、反应迟钝，随病情进展，症状可逐渐增多或加重[2]。其发病机制目前尚不确切，有观点认为细胞免疫与体液免疫可能共同参与 TDLs发病[3]。本例患者起病2天内病情即达到高峰，即使经激素冲击治疗后炎症指标有所减退，但在起病后的2周时间内仍有反复高热，提示关键致病因素可能仍然存在。NMOSD的急性期是一个复杂的病理过程，外周及中枢神经系统均会经历一场炎症级联反应。在这一过程中，IL-6起到了“炎症放大器”的作用。

在外周，IL-6诱导幼稚T细胞极化为炎性Th17细胞，并促进B细胞分化为浆母细胞，促使其分泌致病性AQP4抗体，加速外周自身免疫级联激活[4,5]；同时IL-6还可增加血脑屏障的通透性，使AQP4抗体、其他自身抗体以及促炎细胞进入中枢神经系统[6]；中枢神经系统中的粒细胞释放促炎因子，导致星形胶质细胞分泌更多IL-6，其可促进继发性脱髓鞘、少突胶质细胞损伤和轴索损伤，最终导致神经元死亡[7,8]。本例患者在检查过程中还发现了抗核抗体 1:320，抗SSA抗体、RO-52、抗SSB抗体强阳性，提示干燥综合征的可能，在这一自身免疫性风湿病中，IL-6同样可通过调节Treg/Th17平衡、促进B细胞的存活、成熟和分化在维持和延续干燥综合征炎症中起到重要作用[9,10]。

针对这一复杂的炎症级联反应，抗IL-6R疗法为患者带来了新的希望。萨特利珠单抗是一种靶向IL-6R的人源化单克隆IgG2抗体，通过同时阻断膜结合性IL-6R和可溶性IL-6R，全面抑制IL-6信号通路，进而阻止NMOSD中初始T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化，并同时靶向CD19+和CD19-抗体分泌细胞，减少其生成及致病性抗体的产生，同时还对血脑屏障损伤及中枢神经系统炎性浸润和脱髓鞘等损伤具有保护作用[11]。在安全性方面，通过人源化降低免疫原性的同时，其作为一种IgG2抗体还可避免IgG1抗体常见的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体依赖细胞毒作用（CDC），从而避免其可能导致的细胞因子释放综合征。本例患者在接受萨特利珠单抗治疗后，高热趋势得到抑制，目前患者无发热，正在规律接受康复治疗。

专家述评

本例患者是一例相对罕见的TDLs重叠NMOSD患者，同时本例青年女性患者还合并了干燥综合征，这使得临床治疗极具挑战。该患者病情进展极为迅速，在发病2天内即陆续出现癫痫大发作及突出的长节段横贯性脊髓炎（截瘫、T4感觉平面、小便障碍），血液及脑脊液检测指标提示患者炎症反应较为明显，经激素联合丙种球蛋白冲击治疗后仍表现出中枢性高热，常规退热药物及物理降温效果不佳。

IL-6作为一种关键的多效性促炎因子，在外周、血脑屏障、中枢神经系统中促进了NMOSD急性期炎症级联反应的发生和发展，萨特利珠单抗作为一种IL-6受体抑制剂，通过全面阻断IL-6信号通路，在细胞免疫及体液免疫中均具备免疫调节作用，这或许是本例患者在接受萨特利珠单抗治疗后高热症状终于得以缓解的重要原因。因此，对于此类炎症性特征明显、病情急性发展并持续不缓解的NMOSD患者，萨特利珠单抗或可作为阻断急性期炎症级联反应，进而控制疾病活动性、尽快缓解患者症状的有效治疗选择。

专家简介

孟华星 教授

• 山西医科大学第一医院神经内科副主任医师，神经免疫亚专业组长，医学博士

• 中国微循环学会神经免疫专委会委员

• 山西省医学会神经病学专委会神经感染免疫学组委员兼秘书

• 山西省健康协会神经病学专委会委员

• 主持省级课题2项，参与国家自然科学基金4项，以第一作者发表SCI论文数篇

• 主持及参与多项大型国际及国内多中心临床药物研究

• 研究方向：神经免疫疾病的诊治

参考文献：

[1] A A, B P, N I, et al. Clinical and radiological characteristics of tumefactive demyelinating lesions: follow-up study[J], 2012, 18(10).

[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国人民解放军科委会神经内科学专业委员会神经免疫学组.中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊治指南[J].中国神经免疫学和神经病学杂志 2017年24卷5期, 305-317.

[3] 李欣囡,武霞,刘建国.中枢神经系统瘤样脱髓鞘病的发病机制与临床研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志 2022年29卷1期, 57-61页.

[4] Tanaka T, et al. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014. 6(10): a016295.

[5] Chihara N, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. 108(9): 3701-6.

[6] Takeshita Y, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017;4:e311.

[7] Traboulsee A, et al. Lancet Neurology 2020;19:402-412.

[8] Erta M, et al. Int J Biol Sci 2012;8:1254–1266.

[9] Kawanami T, Sawaki T, Sakai T, et al. Skewed production of IL-6 and TGFbeta by cultured salivary gland epithelial cells from patients with Sjogren's syndrome[J]. PLoS One, 2012,7(10):e45689.

[10] Baldini C, Fulvio G, La Rocca G, et al. Update on the pathophysiology and treatment of primary Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2024 Jul 9.

[11] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点