Nat Commun丨雷凯团队发现线粒体形态动力学调控涡虫个体再生

功能再生是指生物体在受到损伤后，不仅能够恢复受损组织的结构，还能恢复其生理功能的过程。这一过程对于维持器官健康和延长寿命至关重要，涉及细胞增殖、分化等多层次的调控机制【1-3】。在再生过程中，细胞的代谢活动和能量需求显著增加，线粒体作为细胞的能量工厂和信号中枢，在干细胞命运调控中起着关键作用【4-5】。然而，线粒体动力学在大规模损伤后组织再生中的功能和分子机制有待深入研究。

经过探究线粒体及其代谢在大规模损伤后组织再生中的作用，西湖大学雷凯团队于近日在Nature Communications发表了一篇题为Mitochondrial Dynamics Govern Whole-body Regeneration Through Stem Cell Pluripotency and Mitonuclear Balance的文章。该研究发现，线粒体融合-分裂平衡对地中海圆头涡虫（Schmidtea mediterranea）成体干细胞多能性的维持至关重要，并且通过调节细胞核与线粒体之间的稳态平衡，影响涡虫的个体再生能力。这些发现为深入理解线粒体在再生过程中的作用机制提供了新的视角，并为进一步研究个体再生的分子机制奠定了重要基础。

2019年，一个充满挑战的科学故事在西湖大学悄然展开。故事的主角是涡虫，一种拥有令人惊叹的再生“超能力”的神奇生物。雷凯博士，涡虫再生研究的深耕者，早已被这种生物的神奇再生能力所吸引，在博士后期间他就深入探究了涡虫再生及干细胞命运决定的机制，并于2018年加盟西湖大学，其实验室也迅速成为国际上主要研究涡虫再生过程的实验室之一。涡虫的再生能力不仅令人称奇，更蕴含着巨大的科研价值。它们能够在短短几天内从一小段身体再生出完整的个体，这一过程背后的秘密吸引了无数科学家的目光。

就在雷凯团队全力推进涡虫个体再生研究之际，北京大学的陈良怡团队和陈知行团队在线粒体成像仪器和探针技术上取得了重要进展。线粒体作为细胞的能量工厂，对于生物体的生长和再生至关重要。这一新技术的诞生，为涡虫个体再生研究带来了新灵感。三个团队经过深入讨论和尝试，决定联手探索一个令人兴奋的科学前沿——利用先进的成像技术和新型线粒体荧光探针，揭开涡虫个体再生的神秘面纱。

这场跨界合作，不仅将涡虫个体再生研究推向了新的高度，更为科学家们提供了一种探索生命奥秘的新视角。研究团队利用地中海圆头涡虫 （Schmidtea mediterranea） 作为研究模型，发现通过RNA干扰技术破坏线粒体融合基因opa1会导致涡虫再生受阻。恢复线粒体形态动力学可以挽救再生缺陷，表明线粒体形态的动态变化是再生过程中的关键调控因素。为进一步研究线粒体形态对干细胞功能的影响，研究团队使用线粒体染料PK Mito Red，根据线粒体状态将涡虫体内的成体多能干细胞分为Mitolow和Mitohigh细胞。Mitolow细胞具有长管状的线粒体，而Mitohigh细胞具有相对短棒状的线粒体。破坏这种长管状的线粒体形态会降低涡虫成体干细胞的多能性，并导致这些成体干细胞在组织再生过程中无法有效响应损伤引发的细胞增殖及分化程序，从而阻碍下游再生进程。

为了深入探究线粒体形态及代谢过程在再生过程中的作用机制，研究团队进行了转录组学和代谢组学分析。结果显示，敲降编码线粒体融合蛋白的基因opa1后，涡虫体内多能干细胞的线粒体融合和分裂的动态平衡被破坏，代谢相关基因和线粒体蛋白编码基因的表达模式显著变化，阻碍了合成代谢途径，进而影响干细胞增殖和分化，最终影响再生效率与质量。

基于以上发现，如图1所示，研究团队提出了一种新的概念模型：在涡虫个体再生过程中，线粒体动力学的平衡是维持正常再生功能的关键因素。这一平衡不仅影响干细胞的多能性，还决定细胞命运的选择和再生效率。通过精确调控线粒体融合与分裂的比例，可以在一定程度上优化干细胞功能，促进组织再生。

图1研究模式图

该研究揭示了在个体再生中维持线粒体形态动力学的重要性，填补了线粒体在该领域功能及机制研究的空白。这一发现为研究个体再生过程中线粒体和代谢调控机制奠定了基础，为未来多方面的研究方向提供了重要线索。例如线粒体在再生过程中的动态变化如何被精确调控？它如何与干细胞的多能性、细胞命运决定和再生信号通路相互作用？损伤后，代谢途径和代谢产物如何快速响应并促进再生？以上这些过程如何相互协调，以确保再生效率并适应能量代谢需求？深入研究这些问题，有望更好地理解线粒体在再生过程中的作用机制。

西湖大学生命科学学院特聘研究员雷凯、北京大学教授陈良怡及陈知行为本文共同通讯作者，西湖大学博士研究生潘雪、赵芸、李玉聪为本文共同第一作者。西湖大学博士研究生陈佳佳、张文娅、熊周元一、应雨晴、徐昊、孙宇涵，科研助理张玉红，西湖大学高性能计算中心李南、杨凌，浙江大学城市学院副研究员高充参与了本项研究工作。

西湖大学雷凯团队致力于再生与干细胞生物学的研究。通过涡虫、类器官及小鼠模型，探索涡虫再生、神经退行性疾病等生物学问题。实验室欢迎具备但不限于细胞、分子生物学、生物信息学以及化学生物学的博士后、研究助理和博士研究生加入。更多详细信息请访问课题组网页：

https://lei.lab.westlake.edu.cn/

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54720-1

制版人：十一

参考文献

1. TANAKA E M, REDDIEN P W. The cellular basis for animal regeneration [J].Dev Cell,2011, 21(1): 172-85.

2. BIDEAU L, KERNER P, HUI J, et al. Animal regeneration in the era of transcriptomics [J].Cell Mol Life Sci, 2021, 78(8): 3941-56.

3. REDDIEN P. The cellular and molecular basis for planarian regeneration [J].Faseb J, 2012, 26.

4. ZHANG H, MENZIES K J, AUWERX J. The role of mitochondria in stem cell fate and aging [J].Development, 2018, 145(8).

5. CHAKRABARTY R P, CHANDEL N S. Mitochondria as Signaling Organelles Control Mammalian Stem Cell Fate [J].Cell Stem Cell, 2021, 28(3): 394-408.

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