Nature | 越老越不易患癌？衰老个体肺泡2型细胞干性丧失与肿瘤抑制相关

撰文 | Qi

癌症可发生于所有年龄段的人，但发病率在生命的第60-70年急剧增加，这种增加与成体干细胞和祖细胞中体细胞突变的积累有关，有趣的是，干细胞和祖细胞的数量会随年龄增长而下降，人们认为这一变化能抵消突变积累并抑制肿瘤的发生【1, 2】，然而，衰老相关的干细胞干性（干细胞自我更新和分化潜力）丧失如何影响肿瘤发生尚未被充分研究。肺腺癌（LUAD）是最常见的肺癌亚型，主要起源于兼具“干细胞功能”的肺泡2型（AT2）上皮细胞，其发病率与年龄增长增加相关，但在80-85岁之后又开始下降【3】，但导致这种独特关联的原因仍然未知。

近日，来自美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Tuomas Tammela团队在Nature杂志上发表了一篇题为Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis的文章，他们利用小鼠模型和原代细胞证明衰老可通过降低AT2细胞干性来抑制肺癌的发生和进展，而AT2细胞干性直接受到由NUPR1-lipocalin-2轴过度活跃引起的衰老相关功能性铁不足的抑制。总之。这些发现对再生医学和癌症治疗具有重要意义。

为了研究衰老对肺癌的影响，该团队分别诱导年轻 （13-16周龄） 和老年 （104-130周龄） KP小鼠 （KRASG12D及p53缺失） 的LUAD肿瘤，与年轻小鼠相比，衰老小鼠中位生存期增加37%，所有检测时间点的肿瘤数量都大幅减少，肺部的AT2细胞密度降低约47%，在用高氧损伤刺激肺泡以探究AT2自我更新能力的实验中，衰老小鼠肺中Ki67+AT2细胞比例减少69%，这些数据一同提示AT2数量及干性减弱可能引起肺部肿瘤发生率的降低。为揭示AT2干性丧失的分子机制，他们对两组小鼠AT2细胞和LUAD细胞的scRNA-seq数据进行了差异表达基因 （DEGs） 分析，这些DEGs存在强烈的年龄依赖相关性，衰老诱导最显著的基因是与铁稳态调控相关的NUPR1，用小分子抑制剂ZZW-115处理或敲除AT2细胞中的Nupr1后，可引起老年小鼠肺肿瘤体积增加以及AT2细胞体外形成球状体受损，但用铁和铁螯合剂去铁胺 （DFO） 处理可减弱遗传/药理学抑制Nupr1的后果，提示Nupr1表达增加引起的功能性铁不足可能支持衰老AT2细胞的干性丧失。

之前的工作表明NUPR1可通过诱导lipocalin-2 （由Lcn2编码） 的表达来保护胰腺癌细胞免受过量铁的侵害【4】，而Lcn2在衰老AT2细胞和LUAD细胞中被诱导，其敲除可提高衰老AT2细胞的体外成球能力，提示与衰老相关的NUPR-1-lipocalin-2轴的激活可能导致功能性铁不足，从而抑制AT2细胞的干性。考虑到DNA甲基化是衰老的标志性事件，该团队研究了其在AT2细胞和LUAD细胞中衰老相关基因表达变化中的作用。与年轻小鼠的AT2细胞相比，老年组的Nupr1和Lcn2甲基化程度更低，若通过全身给药GSK3484862 （靶向DNA甲基转移酶DNMT1的小分子抑制剂） 则能使年轻小鼠AT2细胞中的转录组特征接近于老年组，提示DNA低甲基化是上述表型的关键驱动因素。

与在小鼠中的发现类似，他们发现老年人肺中AT2细胞密度降低，且NUPR1和lipocalin-2的表达均增加。此外，来自The Cancer Genome Atlas的LUAD RNA-seq数据显示在年轻小鼠的LUAD肿瘤中表达较高的基因的同源物与人类LUAD患者的年龄呈负相关， 而老年小鼠LUAD肿瘤中诱导的同源物与人类LUAD患者年龄呈正相关，这些发现表明在小鼠和人类中，AT2细胞和肺肿瘤的衰老相关变化具有显著的保守性。

综上，这项工作证明与年龄相关的肺AT2细胞干性下降与肿瘤发生和进展的潜力降低密切相关，而AT2细胞干性直接受到由NUPR1-lipocalin-2轴过度活跃引起的衰老相关功能性铁不足的抑制，那么在再生医学中，抑制NUPR1-lipocalin-2轴或补充铁就可能是使衰老的AT2细胞和其他成体干细胞类型恢复活力的有希望的策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08285-0

制版人：十一

参考文献

1. Rozhok, A. & DeGregori, J. A generalized theory of age-dependent carcinogenesis.eLife8, e39950 (2019).

2. Pentinmikko, N. et al. Notum produced by Paneth cells attenuates regeneration of aged intestinal epithelium.Nature571, 398–402 (2019).

3.Cancer Statistics (National Cancer Institute, 2021); https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/statistics.

4. Liu, J. et al. NUPR1 is a critical repressor of ferroptosis.Nat. Commun.12, 647 (2021)

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