刘敏教授：精准医学时代下，双靶点生物制剂如何实现MG患者获益最大化？

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洞悉泰它西普药物优势，探索MG患者靶向生物制剂的用药选择。

重症肌无力（MG）是由自身抗体介导的获得性神经－肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性。部分患者短期内病情可迅速进展，发生肌无力危象，危及生命[1]。

随着相关研究的进展，MG的治疗逐渐迈入靶向治疗时代，其中B细胞靶向治疗在MG中显示出较好的治疗前景。作为一种创新的TACI-Fc融合蛋白分子，泰它西普可通过双重靶向B细胞刺激因子（BLyS，又称为BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）途径，多阶段抑制B细胞增殖和分化以发挥治疗作用，其在真实世界中的疗效与安全性也备受关注。基于此，“医学界”诚邀青岛大学附属医院刘敏教授深入解读泰它西普在MG中的应用等系列问题，以期为MG的临床诊疗提供参考和指导。

独具匠心：基于双靶点机制，

谈泰它西普的药物优势与适用人群

MG的传统治疗方法以糖皮质激素和其他免疫抑制剂为主，然而，长期使用激素及免疫抑 制剂会带 来骨髓抑制、感染等副作用，且部分对激素不耐受的患者可发展成难治性MG[2]。随着对发病机制研究的不断深入，B细胞被发现在MG的病理中发挥着至关重要的作用，多种以B细胞为靶点的生物制剂陆续问世，具体可分为B细胞耗竭剂和B细胞抑制剂。

刘敏教授介绍道，B细胞耗竭剂是直接靶向B细胞表面标志物CD20和CD19抗体，从而实现特异性B细胞的清除；B细胞抑制剂是间接靶向BLyS和APRIL，从而抑制B细胞的活化和成熟[3]。其中泰它西普作为一种重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白，是针对B细胞的间接靶向治疗药物，与传统药物相比具有明显优势。

刘敏教授进一步谈到，第一，泰它西普是通过重组DNA技术，将人BLyS受体如跨膜激活物、钙调节物、亲环蛋白配体相互作用物（TACI）的胞外特定的可溶性部分，与人IgG1的Fc段构建而成的全人源融合蛋白，这是技术创新的优势。第二，泰它西普可以阻断BAFF（BLyS）与B细胞及浆细胞上的BAFF受体及TACI结合，阻止或减少异常B细胞的成熟分化；同时还可以阻断APRIL与B细胞及浆细胞上的TACI及BCMA结合，阻止及减少浆细胞成熟分化、存活及分泌致病性抗体，这是双重靶向机制的优势。第三，泰它西普不含人TACI蛋白中易降解的PC酶切位点，结构稳定，不易降解并延长药物半衰期，且优化后的结构与TACI蛋白结合能力更强，更能有效抑制BLyS和APRIL水平，这是药物结构的优势。

鉴于不同MG患者的临床表现和严重程度存在个体化差异，就B细胞靶向生物制剂适用人群这一问题，刘敏教授以泰它西普Ⅱ期临床研究的纳入人群标准展开了讨论[4]。

刘敏教授认为，对年龄18~70岁的全身型重症肌无力（gMG）；乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）阳性或肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）阳性；美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型Ⅱ-Ⅲb型；重症肌无力定量评分（QMG）≥8分，且≥4个项目评分至少2分以及接受稳定的标准治疗的gMG患者来说，或许可以考虑使用B细胞靶向药物治疗。此外，基于泰它西普在国内真实世界中的研究数据，对于难治性gMG患者来说，泰它西普或许也可作为选择的药物之一。

言之凿凿：立足循证证据，

谈泰它西普助力实现双达标

随着生物制剂的不断涌现，MG 的治疗目标也在逐步升级。依据MGFA对MG干预后状态的分级，当前理想的MG治疗目标是“双达标”状态，即达到微小状态（MMS）或更好，同时治疗相关副作用（CTCAE）≤1级[3]。

刘敏教授谈到，为了实现“双达标”这一治疗目标，临床上在制定具体用药方案时，会优先考虑药物的疗效、安全性、减少激素用量以及免疫学指标等方面，并结合患者特征来制定个体化治疗方案。多项研究表明泰它西普不仅可持续有效改善gMG临床症状，还能实现激素减量和保留免疫能力且安全性良好。

➤泰它西普Ⅱ期临床研究

研究显示，自第4周起，两组患者QMG评分与MG临床绝对评分即开始下降，并持续至第24周。第24周时，泰它西普160mg组QMG评分较基线降低7.7分（其中QMG评分降低≥5分的患者比例为86.7%），240mg组降低9.6分（其中QMG评分降低≥3分的患者比例为100%）；泰它西普160mg组MG临床绝对评分较基线下降13.8分，240mg组降低14.1分[4]。

不仅如此，刘敏教授补充道，在免疫学指标方面，两组患者血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA和IgM）自第4周即开始下降，并可持续至第24周[4]。在安全性方面，两组患者均未出现严重不良事件[4]。并且不限于此项研究，泰它西普在其他涵盖类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、IgA肾病、原发性干燥综合征等临床研究中，均表明安全性与安慰剂无显著差异，获益－风险比良好。

➤泰它西普真实世界研究

刘敏教授进一步分享道，同济医院单中心回顾性研究显示，泰它西普治疗3个月，平均泼尼松日剂量较基线显著减少（从23.53mg降至15.63mg）并持续至6个月；泰它西普治疗6个月，患者QMG和MG日常生活活动量表（MG-ADL）评分显著降低，90%患者临床症状改善且54.5%的患者达到症状缓解至MMS或药物缓解（PR）状态[5]。

其他真实世界案例报道也显示，多重抗体叠加阳性的罕见MG患者、难治性gMG患者以及高活动性gMG患者，在接受泰它西普治疗后患者QMG和ADL评分均有明显下降且能实现激素的持续减量[5-7]。

最后，刘敏教授结合临床使用经验谈到，对于激素不耐受的这类难治性gMG患者应用泰它西普后发现患者在第4周后出现了临床缓解，激素及免疫抑制剂也能实现逐渐减量，并且除了局部注射部位红肿外，患者未出现其他严重的不良反应，这与泰它西普此前的研究结果保持一致。

小结

多种新型靶向生物制剂的涌现为MG患者和临床医生提供了更多的治疗选择，其中泰它西普作为一种全新研发的间接靶向B细胞治疗的生物制剂，通过技术创新优化了药物结构，增强了双重抑制的BLyS和APRIL途径。Ⅱ期临床研究及真实世界研究均表明泰它西普不仅能有效缓解MG症状，还能减少激素用量，并且安全性良好。期待随着循证证据的不断积累和完善，泰它西普能为更多MG患者带来希望。

专家简介

刘敏 教授

• 主任医师，教授，硕士研究生导师

• 青岛大学附属医院神经内科重症肌无力亚专科主任

• 山东省神经科学学会重症肌无力及相关疾病多学科委员会主委

• 中国生物医药产业链创新与转化联盟细胞治疗药物分会副主委

• 中国人体健康科技促进会免疫缺陷监测与专业委员会常务委员

• 山东省医学会神经病学分会神经肌肉病学组副组长

• 山东省免疫学会神经免疫专业委员会副主委

• 山东省疼痛医学会神经免疫委员会副主委

• 擅长重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、自身免疫性脑炎等神经免疫疾病的诊断和治疗。

• 诊治重症肌无力等相关疾病病人4000余例，取得了良好的效果。

• 主持并完成了多项重症肌无力方面的科研项目，其中课题《综合免疫抑制疗法治疗重症肌无力的系列研究》和《非手术免疫抑制疗法治疗伴胸腺瘤的重症肌无力》作为首位分别获得山东省科技进步三等奖。发表论文多篇。

参考文献：

[1]常婷. 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(01):1-12.

[2]常婷, 李柱一. 重症肌无力的治疗：期待靶向免疫治疗时代的到来[J]. 中华神经科杂志, 2022,55(4):271-279.

[3]戴廷军, 焉传祝. 重症肌无力的免疫靶向治疗进展[J]. 重庆医科大学学报, 2024,49(05):603-609.

[4]Yin J, Zhao M, Xu X, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis[J]. Eur J Neurol, 2024,31(8):e16322.

[5]Guo Q, Huang Y, Wang F, et al. Case Report: Telitacicept in severe myasthenia gravis: a case study with multiple autoantibodies[J]. Front Immunol, 2023,14:1270011.

[6]Zhang Z, Wang Z, Du X, et al. Refractory generalized myasthenia gravis treated successfully with telitacicept: two cases report[J]. J Neurol, 2024,271(1):584-588.

[7]Zhang C, Lin Y, Kuang Q, et al. Case report: A highly active refractory myasthenia gravis with treatment of telitacicept combined with efgartigimod[J]. Front Immunol, 2024,15:1400459.

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