12年降糖长征路宣告失败，新型降糖药如何“一招制敌”？

*仅供医学专业人士阅读参考

新型降糖药，早起始、早获益！

案例资料

患者，男，64岁。

主诉：发现血糖升高12年，血糖控制欠佳伴视物模糊半月。

现病史：12年前体检发现血糖升高，后多次监测血糖均升高，空腹血糖（FPG）大致为8-10mmol/L，餐后未规律监测，无“三多一少”等症状，遂行相关检查后诊断为2型糖尿病，给予“二甲双胍片0.5g每日三次（tid）口服”，血糖控制达标。未严格控制饮食及规律运动，2020年因血糖控制不理想，降糖方案调整为磷酸西格列汀片100mg每日一次（qd）口服，二甲双胍片0.5g tid 口服。2年前就诊查尿微量白蛋白207mg/L，在原治疗基础上给予达格列净片10mg qd 口服，血糖未规律监测。半月前无明显诱因出现视物模糊，监测FPG 9.8mmol/L，就诊我院门诊，查糖化血红蛋白（HbA1c）8.3%，随机血糖11.9mmol/L。精神、睡眠可，食欲佳，大小便正常。

既往史：高血压病史7年，血压最高220/110mmHg，平素口服非洛地平缓释片5mg qd，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg qd，监测血压120-140/70-90mmHg。冠心病3年余，长期给予二级预防。

个人史：生于本地，久居本地。吸烟史30余年，约10支/日，偶有少量饮酒，量不等。

家族史：否认糖尿病家族史。

体格检查：

实验室检查：

*注 GLU：葡萄糖，TC：总胆固醇，TG：甘油三酯，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，β2-MG：尿β2-微球蛋白，PRO：尿蛋白质，KET：酮体

及其他辅助检查：

患者既往服药情况：

初步诊断：
1.2型糖尿病
2型糖尿病性周围神经病变2级
2型糖尿病性视网膜病变2期
2型糖尿病性肾病III期
2.高血压病3级（极高危组）
3.冠状动脉粥样硬化性心脏病
4.高脂血症
5.脂肪肝

降糖治疗方案：
1、饮食：低盐低脂糖尿病饮食；
2、运动：强调1日24小时的行为管理；
3、药物：
（1）德谷胰岛素利拉鲁肽注射液 16剂量单位 qd 皮下注射（ih）
（2）达格列净片 10mg qd 口服
（3）盐酸二甲双胍片 0.5g tid 口服

其他并发症/合并症治疗：
（1）非洛地平缓释片 5mg qd
（2）缬沙坦胶囊 80mg qd
（3）琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5mg qd
（4）阿托伐他汀钙片 20mg qd
（5）阿司匹林肠溶片 100mg qd

治疗经过及血糖变化：
患者治疗期间，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的起始剂量为16剂量单位，后根据血糖情况、胃肠道反应及生活方式、应激状态等因素，由16剂量单位逐渐调整至22剂量单位。治疗期间无低血糖发生，体重下降2kg，治疗初期存在轻微恶心、腹胀等胃肠道反应，2周后症状消失。具体治疗过程及血糖变化情况如下所示。

案例分析

本案例为老年男性2型糖尿病（T2DM）患者，病程长达12年，既往相继使用多种口服降糖药物，但血糖控制不甚理想，本次入院时FPG达到10.1mmol/L，HbA1c为8.3%。随着病程发展，患者已并发多种T2DM周围神经及血管病变，并且合并心血管疾病及其危险因素，包括冠心病、高血压、高脂血症、脂肪肝等。目前，我们的重点是为患者制定有效、安全、个体化、综合的治疗方案，帮助患者长期良好地控制血糖，降低心血管疾病风险，改善疾病预后及生存质量。

经综合考虑后，患者启动德谷胰岛素利拉鲁肽注射液+口服降糖药治疗，取得了满意的治疗效果，治疗3个月后，患者FPG降至6.1mmol/L，HbA1c降至7.2%，且整个治疗过程无低血糖发生，其胃肠道反应也于治疗2周后消失。相信随着后续德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的长期应用，患者血糖将得到更好的控制。

专家点评

1.本例患者T2DM病史长达12年，此前一直是口服降糖药治疗，但血糖控制不佳，最终启动了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗。那么在临床上，哪些患者在何种情况下，会考虑启动德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗呢？

我们知道，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过德谷胰岛素、利拉鲁肽双组分作用于双受体（胰岛素受体和胰高糖素样肽-1受体），发挥协同作用。其中，德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪和骨骼肌等组织器官，可有效控制FPG[1]；利拉鲁肽作用于胰腺、大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等组织器官，可降低FPG和餐后血糖（PPG）[2]。德谷胰岛素利拉鲁肽注射液双组分可针对T2DM的多重病理生理机制发挥作用，较单组分降糖效果更强、不良反应更少[3]。

在全球和中国人群中开展的关于德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的DUAL系列临床研究评估了既往使用口服降糖药、基础胰岛素或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗血糖控制不佳T2DM患者起始或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的有效性和安全性，皆取得了不错的结果[3]，为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在起始注射治疗和转换治疗中积累了充足的循证医学证据。

在临床实践中，T2DM患者在生活方式干预和口服降糖药联合治疗3个月HbA1c不达标时、已经使用基础胰岛素或GLP-1RA治疗3个月HbA1c不达标时，正在使用基础胰岛素联合GLP-1RA治疗或每日多次胰岛素注射治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数的T2DM患者，都可以考虑起始或转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗[3]。

此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液还可用于短期胰岛素强化治疗后的转换治疗[3]，年轻、体重指数高、强化治疗期间餐时胰岛素用量小、具有一定胰岛功能的T2DM患者可能更适合转换为基础胰岛素联合GLP-1RA治疗[4]，比如采用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液。

2.本例患者此次入院时已经合并多种T2DM相关并发症，尤其是糖尿病肾病，已经进展到III期，此类患者应用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的安全性如何？

《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[3]指出，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可用于轻、中度和重度肾功能不全（内生肌酐清除率≥15ml/min）的患者和轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级A、B级）的患者。所以，即使本例患者糖尿病肾病已经进展到III期，也可以使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，整个治疗过程安全且有效。不过需要注意的是，肝肾功能不全的T2DM患者在使用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液时应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整[3]。

3.临床在应用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，其起始剂量如何把握？剂量调整需要遵从哪些原则？还有哪些其他注意事项？

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液用于既往口服降糖药治疗的起始治疗时，建议从10剂量单位起始；从GLP-1RA或基础胰岛素治疗转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，建议起始剂量不超过16剂量单位；从基础胰岛素和GLP-1RA自由联合治疗方案转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量单位或进行等剂量单位转换；从多次胰岛素注射治疗或者短期胰岛素强化治疗之后转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，建议起始剂量不超过16剂量单位[3]。同时需要强调，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的起始剂量应保持个性化，对于BMI≥25kg/m2或HbA1c>8%的患者，可考虑较高剂量起始[3]。本例患者BMI 27.12kg/m2，HbA1c8.3%，故而起始剂量调整到16剂量单位。

其后续剂量调整同样应遵循个体化的原则，根据FPG水平进行调整，每周调整1~2次，直至FPG达标[3]（表1）。

表1 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液剂量调整方法

在使用时需要注意的问题，主要有两方面[3]：
1）德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗过程中应避免遗漏注射。如发现遗漏注射，应立即补药，并恢复常规的每日1次给药方案。两次注射之间应至少保证间隔8h。

2）胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻和便秘等）是德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可能出现的不良反应，在对症处理后可得到缓解，此时德谷胰岛素利拉鲁肽注射液应维持原剂量，不建议减量。我们看到本病例患者也出现了胃肠道不良反应，但仅仅持续了2周就耐受了，患者也并未减量，我想这也是患者取得良好治疗效果的原因之一。

点评专家简介

周波

• 医学博士，博士研究生导师

• 重庆医科大学附属第一医院内分泌科主任医师，教授

• 重庆市糖尿病中心副主任

• 第七届中华糖尿病学会青年委员会委员、中国老年保健研究学会老年骨质疏松专委会常委、内分泌代谢病专委会委员。科技部和国家自然科学基金评审专家

• 现为中国糖尿病杂志编委

• 2008年公派赴美国明尼苏达大学医学院/梅奥医学中心作高级访问学者。现为“十二五”规划教材《内科学》中、英文版编委。曾获国际临床骨测量学会资格认证和以第一责任人承担国家自然科学基金2项、重庆市科委、卫生局重点项目。发表论文100余篇,其中SCI论文25篇，参编著作5部

病例分享专家简介

魏月茹

• 甘肃中医药大学附属医院内分泌科住院医师 医学硕士

• 发表论文三篇，参与科研项目一项

• 擅长中西医结合治疗糖尿病及糖尿病并发症、甲状腺疾病、骨质疏松等内分泌代谢性疾病

参考文献：

[1] Niswender KD. Basal insulin: beyond glycemia[J]. Postgrad Med, 2011, 123(4): 27-37.

[2] Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8(12): 728-742.

[3]《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议. 中华糖尿病杂志，2023，15(03):209-215.

[4]《2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识》编写委员会.2 型糖尿病短期胰岛素强化治疗专家共识(2021 年版) [J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(1): 21-31.

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