帕博利珠单抗新适应证获批！中外大咖多角度剖析NSCLC围术期免疫治疗革新与突破

前言

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗可以极大地改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期预后已经得到了充分证实，其在可切除NSCLC围术期治疗的探索也有了跨越式发展。2024年12月3日，基于KEYNOTE-671研究数据，PD-1抑制剂帕博利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于可手术切除的II、IIIA和IIIB期NSCLC患者的围术期治疗。

KEYNOTE-671研究作为NSCLC围术期治疗领域，全球首个且唯一获得无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）双主要终点阳性结果的III期临床研究，该方案获批后会给NSCLC围术期治疗临床策略带来哪些改变？给中国患者带来哪些获益？未来NSCLC围术期治疗又将如何发展？日前，医脉通特邀KEYNOTE-671研究者、加拿大蒙特利尔麦吉尔大学健康中心蒙特利尔总医院Jonathan Spicer教授，KEYNOTE-671中国区研究者、北京大学肿瘤医院陈克能教授，以及同济大学附属东方医院方文涛教授，广东省人民医院钟文昭教授予以解读。

EFS和OS「双阳」

让长生存期获益触手可及

KEYNOTE-671研究是一项随机、双盲III期试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗，用于可切除的II、IIIA、IIIB期NSCLC患者的疗效与安全性，研究主要终点为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。

2023年ESMO大会上公布的数据[1]显示：中位随访36.6个月时，与对照组相比，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低了28%（HR=0.72，95%CI：0.56-0.93，P=0.00517）。帕博利珠单抗组中位OS尚未达到（95%CI：NR-NR），4年OS率为67.1%，而对照组的中位OS为52.4个月（95%CI：45.7-NR），4年OS率为51.5%；帕博利珠单抗组的中位EFS为47.2个月（95%CI：32.9-NR），较对照组提高了28.9个月，4年EFS率为48.4%，获得该领域内全球首个且唯一EFS和OS“双阳”满贯结果。亚组分析显示，无论组织学特征、TNM分期、PD-L1表达水平，KEYNOTE-671方案治疗的获益均具有一致性，表明围术期“三明治”模式能够给NSCLC患者带来一致的获益，体现了免疫治疗的确切疗效[1]。而我国作为全球肺癌发生率和死亡率第一大国[2]，帕博利珠单抗此次获批也意味着我国众多的早中期NSCLC患者，从KEYNOTE-671方案中获得长生存受益指日可待。

对此，作为KEYNOTE-671研究者，Jonathan Spicer教授表示，“外科医生的目标是治愈肺癌患者，而绝非仅仅是延缓疾病。KYENOTE-671研究证明，对于可切除NSCLC患者，给予恰当的药物，能对患者的长期健康产生积极的影响。而外科医生所做的一切努力就是为了提高治愈率，继而用高效的方式让患者接受治疗，帮助患者继续享受生活，无需担心复发风险。这一点正是KEYNOTE-671研究在可切除NSCLC领域的所取得的开创性成就。”

KEYNOTE-671研究中国区研究者陈克能教授认为，“KEYNOTE-671研究取得了振奋人心的研究结果。在此之前，整个医学界，包括公众，都认为手术是治愈早中期肺癌的唯一办法。然而，对于早中期NSCLC，即便成功进行袖状肺叶切除术或双袖状肺叶切除术等手术，其长期效果仍不理想。如今，免疫疗法问世后，NSCLC的治疗迎来了革命性的转变，彻底颠覆了以往对于可切除NSCLC治疗的认知。以往所认为的手术难度大且预后不佳的NSCLC，经过术前帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，肿瘤持续缩小，并获得病理学深度缓解，术后再通过帕博利珠单抗辅助治疗，患者总体健康状况良好，能够长期存活。”

破釜沉舟的坚守：始终以OS为主要终点，逐步打破围术期治疗壁垒

一直以来，OS因其直观性及可靠性被公认为是评估肿瘤治疗疗效的金标准。但以OS为终点的研究通常随访时间较长，入组患者可能会受到后续治疗影响而使得研究中断。因此，目前大部分NSCLC围术期治疗临床研究常选择观察时间更短且更容易获得结果的EFS或者主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）作为替代终点。

KEYNOTE-671研究是目前唯一以EFS和OS为主要终点的NSCLC围术期治疗研究。该研究在保留传统EFS替代终点的基础上，坚守了OS作为金标准为临床实践所带来的重要参考价值，开启了NSCLC围术期免疫治疗长生存获益的新格局。

Jonathan Spicer教授表示，“既往化疗+手术治疗II期和III期NSCLC，患者生存率非常低，OS获益提升潜力非常大。而KEYNOTE-671研究观察到患者中位OS显著延长，并且随着更多随访数据公布，这种获益会在未来几年持续显现。许多肿瘤学家曾建议，在术后复发后再进行免疫治疗，同样可以获得相同的OS，但KEYNOTE-671研究向我们展示出，两者OS有显著性差异。因此，KEYNOTE-671证明了在可切除NSCLC治疗中尽早引入免疫治疗，对改变患者疾病进程、提高患者治愈的可能性具有关键意义。”

钟文昭教授指出，传统而言，OS是临床实践的金标准。不过，我们也观察到DFS、EFS以及pCR、MPR可能与OS存在关联。但实际上，pCR与OS的相关性在不同研究、不同亚组之间存在较大差异，约为25%左右，并且pCR目前并没有统一的评估标准，所以现阶段EFS和OS仍然是极其重要的评价指标，是围术期治疗和外科手术必须遵循的循证医学证据，而KENOTE-671研究首次证实了新辅助免疫联合化疗+手术+辅助免疫的“三明治”模式可以改善早中期NSCLC患者的OS。

与此同时，随着KEYNOTE-671研究的逐步深入以及OS数据的不断揭示，关于NSCLC围术期治疗在病理缓解以及健康相关生活质量（HRQoL）方面的疑团亦被一一打开。

2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的KEYNOTE-671研究数据[3]显示，新辅助治疗后接受手术的患者中，帕博利珠单抗组中位残留存活肿瘤细胞百分比（%RVT）为29.5%（IQR 1.0-56.0），对照组为52.0%（IQR 29.0-68.0）,且任何%RVT分组帕博利珠单抗组均有更高EFS获益，力证与新辅助化疗相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗与更好的病理缓解相关，能显著延长患者EFS。

此外，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的KEYNOTE-671研究结果[4]显示，围术期应用帕博利珠单抗不会长期降低患者健康相关生活质量（HRQoL），表明围术期免疫治疗患者的长生存，不以降低健康状况和生活质量为代价。

登高望远：

早中期NSCLC围术期治疗更多可期愿景

围术期免疫治疗是否会引起手术方式的改变或者延迟手术等问题，是外科医生关注的重点之一。2024年美国胸外科医师协会（STS）年会上公布的KEYNOTE-671研究数据[5]显示，新辅助帕博利珠单抗+化疗不仅不影响术式选择、不延迟手术、不延长住院时间，还可以提高R0切除率和淋巴结降期率。

方文涛教授认为，将免疫疗法纳入可切除性NSCLC的术前治疗，在特定患者群体中已显著改善了治疗效果，为传统外科认知带来了变革，但目前临床实践十分有限，还面临诸多问题和挑战。肿瘤复发是早中期NSCLC治疗失败的最常见的原因，术前如何检测MRD或微转移以便确定哪些患者需要在术前或术后接受系统治疗，是未来需要解决的重要问题之一。另外，如何在治疗开始前就能预测OS是临床争论的焦点问题，还需要未来更多涵盖生物学信息的临床研究来证实。

对此，钟文昭教授亦以为然。他认为，“当下多项随机、多中心、国际性的临床研究已经证实，术前免疫联合化疗改善了野生型基因型NSCLC患者的预后状况，改变了治疗模式。但对于驱动基因阳性的患者，目前尚未有标准的围术期治疗手段。在术前新辅助靶向治疗中，pCR和MPR的疗效预测仍然有限，或许存在一部分EGFR突变以及其他驱动基因突变，如BRAF、KRAS和NRAS突变的患者，同时存在PD-L1高表达，能在未来免疫联合化疗围术期治疗中获益。”

参考文献：

[1] Spicer JD, et al..2023 ESMO,LBA56.

[2] 王培宇,黄祺,王少东,等.《全球癌症统计数据2022》要点解读[J].中国胸心血管外科临床杂志,2024,31(07):933-954.

[3] D.R.Jones,et al. 2024 WCLC Abs OA01.03.

[4] Marina Chiara Garassino,et al.2024 ASCO Abs 8012

[5] Jonathan David Spicer, et al. 2024 STS.

审校：Squid

排版：Yian

执行：Babel

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