2024 ESMO Asia｜王颖轶教授：LAURA研究进展后结局揭晓，奥希替尼巩固治疗或可实现长期获益

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2024）于当地时间12月6日-8日在新加坡召开，旨在展示和讨论亚洲地区肿瘤学领域的最新临床科研进展，进一步推动学术交流和共同进步。其中，在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）领域，备受关注的LAURA研究再次亮相国际舞台，在本次会议中公布了其进展后结局（PPO）分析，为奥希替尼巩固治疗用于EGFR突变III期不可切除NSCLC根治性放化疗后的长期临床获益再添力证。医脉通特邀北京协和医院王颖轶教授点评LAURA研究进展后结局，深入剖析奥希替尼巩固治疗对患者长期获益以及全程管理的影响。

专家简介

王颖轶 教授

• 北京协和医院肿瘤内科，主任医师，硕士生导师

• 北京市科委评审专家

• 北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会副主任委员

• 北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会副主任委员

• 北京整合医学学会健康科普工作委员会常务委员

• 《中华临床营养杂志》编辑委员

• 国内较早的肺癌精准治疗专家，创新晚期肺癌靶向组合治疗模式

• 擅长早中晚期肺癌的精准诊断及个性化治疗，肺内结节的精准筛查与全程管理及免疫功能动态监测

• 牵头并多次参与国际、国内多中心临床研究，研究结果发表于世界肺癌大会等行业顶级会议

• 长期致力于研究免疫功能动态监测与癌症发生发展转移的关系

• 承担多项临床研究专项基金、前沿技术发展基金、创新工程重大协同项目，参与多项国家和省部级支持课题

• 以第一/通讯作者发表SCI收录及核心期刊文章近50篇，影响因子近200分

LAURA进展后结局公布，奥希替尼巩固治疗长期获益将成可能

LAURA研究作为全球首个在EGFR突变III期不可切除NSCLC靶向治疗探索中达到主要终点的重磅III期随机临床试验，引领着III期不可切除NSCLC靶向巩固治疗模式的新变革。该研究探索了根治性放化疗后三代EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂在EGFR突变（Ex19del/L858R）III期不可切除NSCLC患者中的疗效与安全性，并取得了压倒性无进展生存期（PFS）获益。既往公布的主要终点结果显示，奥希替尼组和安慰剂组经独立中心评审委员会（BICR）评估的中位PFS分别为39.1个月 vs. 5.6个月（HR=0.16；P < 0.001），疾病进展或死亡风险可显著降低84%，研究者评估的PFS也观察到相似的获益（HR=0.19；P < 0.001）[1]。中枢神经系统（CNS）与远处进展分析显示，奥希替尼组相比安慰剂组在CNS PFS和至远处转移或死亡时间（TTDM）方面均展现出具有临床意义的改善（中位CNS PFS：NR vs. 14.9个月，HR=0.17，P<0.001；中位TTDM：NR vs. 13.0个月，HR=0.21，P<0.001），显著降低83%的CNS进展或死亡风险以及79%的远处转移或死亡风险，充分证实了奥希替尼巩固治疗在EGFR突变III期不可切除患者中的优异疗效[2]。

本次ESMO Asia大会进一步公布了LAURA研究PPO分析，评估指标主要包括次要终点中的从随机化开始至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至第二次疾病进展或死亡时间（PFS2）以及至第二次后续治疗或死亡时间（TSST）[3]。

图1. LAURA研究设计

截至2024年1月5日，奥希替尼组和安慰剂组的停药率分别为44%和90%，且相较于安慰剂组，奥希替尼组显著延长了至治疗停止或死亡时间（TTD），中位TTD分别为40.3个月 vs. 8.3个月（HR=0.21，95% CI 0.14-0.32；P<0.001）。在停止治疗的患者中，奥希替尼组和安慰剂组分别有35%和85%患者的首次后续治疗为EGFR-TKI，且两组中分别有22%和76%的患者将奥希替尼作为首次后续治疗方案，在第二次后续治疗中两组患者主要治疗方式均为化疗（分别为13%和12%）。此外，奥希替尼组接受放疗作为首次后续治疗的患者比例明显高于安慰剂组（27% vs. 8%） [3]。

进展后终点结果显示，奥希替尼组的中位TFST、PFS2和TSST相比安慰剂组均有临床意义的改善：中位TFST分别为43.8个月 vs. 9.5个月（HR=0.13，95% CI 0.08-0.21；P<0.001）；中位PFS2（HR=0.62，95% CI 0.35-1.08；P=0.088）；中位TSST分别为未达到 vs. 47.4个月（HR=0.51，95% CI 0.28-0.91；P=0.022）[3]。

图2. 进展后终点：TFST分析

图3. 进展后终点：PFS2分析

图4. 进展后终点：TSST分析

综上所述，与安慰剂组相比，奥希替尼组的TFST、PFS2和TSST均表现出具有临床意义的改善，尽管安慰剂组的交叉率很高，但在首次进展后通过后续治疗，使PFS获益得以延续。因此，该数据支持根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗用于EGFR突变III期不可切除NSCLC患者能够实现长期获益[3]。

专家点评

III期不可切除NSCLC是一类异质性极大、预后存在显著差异的患者群体，长期以来，同步放化疗一直是这部分患者的标准治疗手段。直至PACIFIC研究的出现，彻底改写了III期不可切除NSCLC患者的治疗模式和生存结局，5年总生存（OS）率实现翻倍，建立了同步放化疗后免疫巩固治疗的新标准[4]。这一治疗模式的成功为靶向治疗领域的深入探索提供了重要启示。

在PACIFIC研究的影响下，国际III期临床试验LAURA研究率先开始探索三代EGFR-TKI奥希替尼巩固治疗在EGFR突变III期不可切除NSCLC根治性放化疗后无疾病进展的患者中的疗效与安全性。该研究一经公布便席卷全球，以其压倒性PFS获益登顶2024 ASCO，并同步发表于《新英格兰医学杂志》，成为EGFR突变NSCLC领域一项重要里程碑[1]。随后，POLESTAR研究接踵而至，在2024 WCLC大会上公布了阿美替尼巩固治疗对比安慰剂用于EGFR突变III期不可切除NSCLC根治性放化疗后的有效性，该研究的中位PFS亦取得显著改善（30.4个月 vs. 3.8个月；HR=0.20，P<0.0001）[5]。随着相关研究的陆续公布，EGFR-TKI巩固治疗模式在这一领域的应用前景变得更为明朗，该治疗模式的可行性也将在更多研究结果中得到进一步验证。

本次ESMO Asia大会更新的LAURA研究PPO分析显示，奥希替尼组的停药率明显低于安慰剂组，且奥希替尼组显著延长了中位TTD，再次验证了奥希替尼巩固治疗的PFS获益。值得注意的是，在进展模式方面，既往数据显示奥希替尼组的12个月远处转移累积发生率明显低于安慰剂组（11% vs. 37%）[2]，考虑到远处转移患者整体预后更差，提示奥希替尼巩固治疗对患者全程获益的积极影响。因此，对于奥希替尼治疗前移我们无需过度担心，其后续治疗仍可参考标准治疗方案。

本次大会还公布了奥希替尼巩固治疗进展后的相关临床指标，从TFST到PFS2再到TSST，各研究终点均保持一致获益。即使安慰剂组存在较高的交叉治疗率，允许进展后接受奥希替尼治疗，PPO相关指标仍显示出靶向巩固治疗助力全程获益的趋势，这些位于PFS与OS之间的评估指标所展现出的获益趋势有望进一步转化为长期生存获益。近期发表的一项概念验证性meta分析提示，PFS2与OS的相关性显著强于PFS[6]。

LAURA研究结果的持续公布，为根治性放化疗后EGFR-TKI巩固治疗模式提供了更多循证医学证据，本次公布的PPO分析不仅为后续治疗方案的选择提供了重要参考，还预示着根治性放化疗后EGFR-TKI巩固治疗即将成为EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的标准治疗策略。目前，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.v11）》已将根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗作为EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的1类推荐[7]，期待未来随着研究数据的进一步公布，LAURA模式能够在中国临床实践落地，为更多中国III期不可切除NSCLC患者提供靶向治疗选择。

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):585-597.

2. Lu S, Ahn MJ, Reungwetwattana T, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: analyses of central nervous system efficacy and distant progression from the phase III LAURA study. Ann Oncol. 2024 Sep 11:S0923-7534(24)03823-7.

3. Mustafa Ozguroglu, Myung-Ju Ahn, Xiaorong Dong, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable (UR) stage III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC): Post-progression outcomes from the phase III LAURA study. 2024 ESMO Asia. Abstract #616P.

4. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311.

5. Xiangjiao Meng, Hong Ge, Qi Liu, et al. Aumolertinib after Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer with EGFR Mutation: Interim Analysis of the Phase III POLESTAR Study. 2024 WCLC. Abstract PL04.13

6. Woodford R, Zhou D, Kok PS, et al. Validity and Efficiency of Progression-Free Survival-2 as a Surrogate End Point for Overall Survival in Advanced Cancer Randomized Trials. JCO Precision Oncology, 2024, 8: e2300296.

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer Version 11.2024

编辑：Ari

审校：Ari

排版：Aurora

执行：Squid

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