李建军教授：中等强度他汀联合胆固醇吸收抑制剂或成为降脂起始治疗优选方案

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　　中国学者在Drugs上发表最新综述，反思当前降脂治疗策略

　　血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要原因。随着我国血脂异常的发病率逐年增加，ASCVD的防治面临严峻考验。大量临床研究表明，有效的降脂治疗能显著改善ASCVD患者预后，降低死亡风险。目前，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平已成为预防和治疗ASCVD的关键手段。最高耐受剂量的高强度他汀类药物作为传统的一线降脂策略，得到了国际指南的推荐[1，2]。但临床实践中高强度他汀治疗还存在LDL达标率低，降脂治疗不充分等问题。近年来，以他汀类药物为基础，联合非他汀类药物的联合治疗已成为新的趋势。

　　近期，中国医学科学院阜外医院李建军教授在国际权威杂志Drugs上发表综述文章[3]，从国际视角反思了当前的降脂治疗策略，建议除高强度他汀类药物外，将中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）也作为初始降脂治疗方案。基于此，特邀李建军教授就临床上降脂药物联合应用的现状和进展分享观点与洞见，以期为血脂管理带来新见解。

　　回顾临床初心，如何做到降脂达标？

　　既往研究已证实，冠心病的发病率及死亡率随着LDL-C水平升高而增加[4]，因此提出了针对LDL-C的高强度、最大耐受剂量他汀治疗策略。一项纳入27项随机对照研究的荟萃分析显示，LDL-C每降低1.0mmol/L，主要心血管事件风险降低20%[5]，即所谓的1比20规律。所以与低剂量他汀类药物相比，高强度他汀类药物治疗可能带来更多获益。在此背景下，《2019年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南》、《2021年ESC心血管疾病预防临床指南》、《中国血脂管理指南2023》[1，2，6]均推荐根据危险分层制定降脂目标值。例如，对于极高危人群，LDL-C的目标值应<1.8mmol/L（即70mg/dl），且同时较基线降低50%[6]。

　　然而在目前降脂药物选择较多的情况下，采取高强度他汀的策略是不合时宜的。即使在国外，使用单药高强度他汀治疗后，仍有相当比例患者LDL-C控制不达标。分析其原因，可能与以下因素相关。

　　他汀疗效存在6%效应，即剂量增加一倍，降低LDL-C疗效只增加6%。

　　副作用是患者不接受或坚持使用高强度他汀类药物的主要原因之一。他汀类药物的副作用呈剂量依赖性，与中等强度他汀类药物相比，接受高强度他汀类药物治疗发生肌肉和肝脏不良事件的风险更高[7]。新发糖尿病风险也随着他汀剂量的增加而增加[8]。

　　接受高强度他汀类药物患者的依从性差。有研究显示，在有无基线ASCVD患者中，他汀类药物使用1年后继续使用的概率<54%，5年后继续使用的概率则<25%[9]。

　　相同剂量的他汀类药物的个体反应差异大。

　　因此，为了进一步控制LDL-C水平，需要寻找更有效的治疗策略。既往高强度他汀策略被推荐是因为缺乏有效的降脂药物，而现在随着基础和临床研究进展，更多的降脂药物进入临床。在此背景下，中等强度他汀联合胆固醇吸收抑制剂治疗方案被提出，此策略不只针对中国患者，也希望此理念能够影响欧美同道，在更新指南时考虑联合治疗策略的合理性和科学性。

　　考虑中国人群血脂特点，联合治疗给患者带来更多获益

　　与欧洲指南不同，中国指南推荐中等强度他汀类药物作为降脂起始治疗。这一建议是基于中国人群的血脂谱特点和中强度他汀类药物的获益-风险评估结果。首先我国人群血脂升高以边缘升高为主[10]，这与西方人群血脂谱存在较大差异[11]。其次，他汀类药物在亚洲人群中的药代动力学与高加索人群存在差异，相同剂量的他汀类药物在亚洲人中的全身暴露量明显高于高加索人。此外，他汀类药物降低LDL-C不具有线性量效关系。我国急性冠脉综合征强化降脂研究（CHILLAS）就显示他汀类药物剂量翻倍，LDL-C水平仅降低5.6%（他汀6%效应），且心血管事件风险未进一步改善，而肝功能损害、肌病及新发糖尿病等不良反应有所增加[12]。

　　基于充分考虑中国人群的血脂特点和循证医学证据，《中国血脂管理指南2023》将中等强度的他汀类药物作为降低LDL-C的主要策略推荐[6]，此外指南还推荐若单药治疗无法达标，则可加用胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）；若联合治疗仍无法达标，可进一步添加前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCKS9i）。既往研究显示，他汀类药物不仅能有效降低LDL-C水平，还能延缓动脉粥样硬化斑块的进展，ARTMAP研究显示，瑞舒伐他汀（10mg）能减少总动脉粥样硬化斑块体积（TAV）约-7.4±10.6%，阿托伐他汀（20mg）能减少TAV约-3.9±11.9%[13]。他汀类药物还能缩小脂质核心和增厚纤维帽来稳定斑块[14]。需要指出的是，不同的他汀类药物降脂效果不同，临床上需根据患者病情选择合适的他汀类药物。此外，天然红曲类调脂药是一种被指南列为中等强度降胆固醇的药物[6]，其降低血脂和预防心血管疾病的疗效得到了大规模的中国冠心病二级预防研究（CCSPS）的验证[15]。

　　李建军教授表示对于ASCVD极高危或超高危患者，单一中等强度他汀单药治疗往往难以达到治疗目标。据统计，我国成人ASCVD患者中，约11.1%为超高危和极高危患者，LDL-C达标率却仅分别为25%、7%[16]。China-HEART研究中对LDL-C未达标的人群分析发现，使用中等强度他汀类药物治疗后仍有11.3%的高危和24.5%的极高危患者需要额外的非他汀类药物治疗[17]。因此，面对降脂治疗的现状，指南推荐的循序渐进的治疗策略可能并不能实现早期血脂达标并带来心血管事件下降，而中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）的策略是更为合理的起始治疗选择。

　　联合的主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，并减少降脂药物的不良反应发生率。中等强度他汀类联合胆固醇吸收抑制剂的组合循证依据充分，具有机制协同、提高降脂达标率、降低主要不良心血管事件（MACE）及安全性良好等多重优势。

　　作用机制上，他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂联用时能实现机制协同互补。靶向胆固醇的合成和吸收双重途径，从而显著降低血脂水平。分析显示，与单独使用他汀类药物相比，联合胆固醇吸收抑制剂可使LDL-C水平进一步降低15%[18]。联合治疗在提升LDL-C达标率和降低心血管事件方面也展现出显著效果。RACING研究结果显示，与高强度他汀类药物相比，联合治疗组患者在1、2和3年LDL-C水平达到1.8mmol/L（70mg/dl）的患者数量明显增加[19]。IMPROVE-IT研究结果则显示，与他汀单药组相比，他汀联合胆固醇吸收抑制剂组可进一步降低LDL-C和主要终点事件风险达23%、6.4%[20]。

　　安全性方面，联合治疗能降低他汀类药物使用剂量，减少剂量加倍带来的不良反应。在RACING研究中，中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂组的新发糖尿病风险和肌肉相关的不良反应发生率低于高强度他汀类药物组[19]。此外，由于血脂异常患者需要长期干预以降低心血管疾病风险，患者的依从性至关重要。既往真实世界研究发现，与高强度他汀类药物相比，中等强度他汀类药物联合依折麦布治疗与患者停药率显著减低相关[21]。

　　总结

　　中等强度他汀类联合胆固醇吸收抑制剂的组合循证依据充分，具有机制协同、提高降脂达标率、降低MACE及安全性良好等优势，是降脂治疗或初始治疗优选的策略。希望该综述的发表能够引起更多国内外心血管领域同道降脂治疗策略的反思，让早期、联合、安全降脂达标成为可能。

　　专家简介

　　李建军 教授
MD,PhD,FESC,FACC
主任医师,教授,博士生导师

　　国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院，原冠心病中心副主任，血脂异常与心血管病诊治中心主任暨51B病区主任，国家心血管病中心专家委员会委员，现任国家心血管病中心专家委员会心血管代谢专委会副主委，国际动脉粥样硬化学会(IAS)亚太区主任委员，欧洲和美国心血管病学会会员（FESC /FACC），亚太代谢与心血管疾病联盟常委

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