Angew：通过芳基噻蒽鎓盐的Catellani反应实现芳烃的间二甲基化反应

导读

近日，德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种芳基噻蒽鎓盐（aryl thianthrenium salts）的反应，实现了芳烃的间位选择性官能团化。同时，通过将位点选择性噻蒽化（thianthrenation）与Catellani反应相结合，合成了一系列3,5-二甲基化芳烃。此外，该反应是对前期芳基噻蒽鎓盐参与还原ipso-烷基化的补充，并扩展了使用单一芳基噻蒽鎓盐对芳烃进行后期甲基化的可能性。文章链接DOI：10.1002/anie.202419472

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

后期甲基化是药物开发的一个重点领域，因为在候选药物中引入甲基可以提高效力。其中，依赖于芳基噻蒽鎓盐中间体进行的后期甲基化是一种高效的策略，可直接实现对芳烃的高位点选择性甲基化。同时，芳基噻蒽鎓盐也可用作小分子修饰以及偶联转化的中间体。然而，芳基噻蒽鎓盐参与的转化仅限于单取代芳烃的对位官能团化，对于单取代芳烃的邻位或间位官能团化尚未有相关的研究报道。其次，“神奇的甲基效应”是指通过添加甲基（-CH3）来增强分子的生物活性，通常会提高效力、选择性或代谢稳定性（Scheme 1A）。这种微妙的结构变化可以改变分子构象，影响结合相互作用，或提高亲脂性，使其成为药物设计和结构优化的有力方法。药物开发中“神奇甲基效应”的认识，促使科学研究集中在后期C-H甲基化上。例如，Baran课题组（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 4853.）报道了多种杂芳烃的基团C(sp2)−H甲基化反应。此外，当存在导向基团时，可以控制芳烃C-H直接甲基化的区域选择性。最近，Tobias Ritter课题组（J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 7909; Nature2019, 567, 223.）利用芳基噻蒽鎓盐中间体，实现了芳烃的两步C-H甲基化反应。尽管噻蒽化的选择性很高，但仅完成了芳基噻蒽鎓盐的ipso取代反应（Scheme 1B）。为了解决这一挑战，Tobias Ritter课题组试图将C-H噻蒽化与Catellani反应结合起来。近日，德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种通过芳基噻蒽鎓盐Catellani反应，实现了芳烃的间位选择性官能团化。对于单取代芳烃，反应分两步得到3,5-二甲基芳烃（Scheme 1C）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以芳基噻蒽鎓盐TT-1与MeOTs（甲基源）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Pd(OAc)2（10 mol %）作为催化剂，P(2-fur)3（22 mol %）作为配体，甲酸钠（2.0 equiv）作为氢化物源，N8（2.0 equiv）作为配体，Cs2CO3（2.5 equiv）作为碱，TMAI（0.5 equiv）作为外部配体， 5-CF3-吡啶酮（20 mol %）作为添加剂（通过协同金属化脱质子化（CMD）促进C-H活化），在THF溶剂中70 oC反应18 h，可以74%的收率得到双甲基化产物1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 1）。研究结果表明，该策略具有出色的官能团耐受性，如烷氧羰基（2、7、18、19和20），酰胺（13、14、15和17）、磺酰胺（8、15和16）、酰亚胺（20）、卤化物（3、4、5、9、10和18）、腈（3）、氨基甲酸酯（6）、硝基（13和16）以及环丙烷（2）和吡啶环（12和21）等官能团，均与体系兼容。值得注意的是，通过丙磺舒15、尼美舒利16、cis-皮诺酸17、氟比洛芬18、酚洛芬19和L-苯丙氨酸20的衍生物等实例，进一步证实了该策略可用于复杂分子的后期甲基化。然而，该反应不能耐受容易烷基化的官能团，如具有N-H键的磺酰胺。此外，当尝试甲基化来源于非诺贝特和噻奈普汀的噻蒽鎓盐时，观察到了一种“meta-constraint”，导致副产物中掺入了降冰片烯N8，如21和22。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。研究结果表明，该策略可用于其他烷基的引入，如正丁基（23b）。同时，rac-TT-23也可作为偶联底物，如丙烯酸乙酯（23f）。其次，该反应还可用于吡丙醚（pyriproxifen）的氘标记，实现了单独或同时进行相应芳基噻蒽鎓盐的邻位双(三氘)甲基化或原位氘化，如化合物23c-23e。

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基于DFT计算与相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 2与Figure 3）。第一个配体交换步骤在热力学上是优选的，生成的Int 2可与配位吡啶酮进行协同金属化脱质子化（CMD）步骤（TS）。其次，生成的下一个稳定中间体是Int 3，其中吡啶酮质子化且5-元金属环完全形成。值得注意的是，C-H活化过程没有吡啶酮的去配化（de-coordination）。进一步的对CMD过程的研究表明，吡啶酮是一种更有效的质子受体，促进了反应的进行。作者认为，它可能有助于防止因迁徙插入步骤后形成的物种早期还原，避免了副产物的生成。当C-H活化表现出更高的能障时，反应更有可能提前终止，这可能是由于体系的电子性质或空间位阻导致，如化合物21和22所证明的。

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总结

德国马克斯-普朗克研究所Tobias Ritter课题组报道了一种芳基噻蒽鎓盐的Catellani反应，实现了芳烃的间位选择性官能团化。同时，通过两步策略实现了一系列芳烃的3,5-二甲基化反应。此外，该反应是对前期芳基噻蒽鎓盐参与还原ipso-烷基化的补充，并扩展了使用芳基噻蒽鎓盐作为中间体对复杂分子进行后期官能团化的可能性。

文献详情：

Meta-Dimethylation of Arenes via Catellani Reaction from Aryl Thianthrenium Salts.

Michał Mrozowicz, Sagnik Chatterjee, Markella Aliki Mermigki, Dimitrios Pantazis, Tobias Ritter*.

Angew. Chem. Int. Ed.2024

https://doi.org/10.1002/anie.202419472

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