DESTINY-Gastric03研究丨Dr.Janjigian：T-DXd联合方案一线治疗HER2阳性E/G/GEJA未来可期

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）将于当地时间12月6日~8日在新加坡召开，海内外学者齐聚一堂，分享交流前沿进展，内容涵盖了肿瘤学基础研究、转化研究以及临床研究进展等多个方面，为推进临床诊疗及未来探索具有重要意义。目前大会官网已披露了摘要标题，其中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的Yelena Y. Janjigian博士将发布DESTINY-Gastric03 研究PART4相关内容（264TiP），此前，该研究也以“Trastuzumab deruxtecan monotherapy and combinations in patients with advanced/metastatic HER2-positive esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric03 (DG-03) ”为题于2024 ESMO大会初次报告结果，备受关注。

借此良机，医脉通特邀请Yelena Y. Janjigian博士作为访谈嘉宾，解读DESTINY-Gastric03研究结果与意义，解析ADC药物应用前景，分享国际研究交流合作期待，以及探索胃癌诊疗发展新局面。本文特整理采访精华内容，以飨读者。

医脉通：您在本次ESMO大会以优选口头报告形式（Proffered Paper session）形式发布了DESTINY-Gastric03研究数据，引起了学术界的广泛关注。能否请您解读该研究的设计与结果？该结果对于临床实践有何价值？

Dr. Janjigian

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）是一类靶向HER2的新型ADC药物，已被中美等全球多个国家和地区批准用于既往治疗失败的晚期或转移性HER2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJA）。为了进一步探索将T-DXd与其他药物联合前移至用于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）食管、胃或胃食管交界腺癌（E/G/GEJA）一线治疗的可行性，我们开展了DESTINY-Gastric03研究（NCT04379596）。

DESTINY-Gastric03研究是一项二阶段Ib/II期研究。第一阶段验证了T-DXd与卡培他滨和氟嘧啶联合使用的安全性，本次ESMO发布的第二阶段探索了T-DXd单药治疗以及其与氟嘧啶和帕博利珠单抗联合方案作为一线治疗的疗效与安全性。

图1. DESTINY-Gastric03第二阶段研究设计

全球共入组307例HER2阳性患者，接受6种不同的治疗，分别为T-DXd单药（6.4mg），T-DXd（6.4mg）+5-FU/卡培他滨，T-DXd（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，T-DXd（6.4mg）+帕博利珠单抗，T-DXd（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，与标准治疗（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）。我们观察到，T-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）接近50%（49%），意味着近半数患者疾病得到缓解，已是不错的临床成绩；而与氟嘧啶联合使用时，效果则是非常出色的（78%）。此外，T-DXd与卡培他滨联合方案的中位周期数最高，中位无进展生存期（PFS）为20个月，且该获益与PD-L1 CPS得分无关。由于目前研究HER2检测未经中心确认，并纳入了E/GEJA患者，如果进行中心HER2确认，或许结果会进一步改善。

图2. DESTINY-Gastric03研究ORR和自基线病灶最佳百分比变化

图3. DESTINY-Gastric03研究PFS结果

图4. DESTINY-Gastric03研究OS结果

安全性方面，T-DXd与帕博利珠单抗联合使用时，出现了间质性肺病（ILD）以及其他严重不良事件，尤其是采用T-DXd（6.4 mg）、卡培他滨和帕博利珠单抗三联方案情况下，引发ILD的原因还有待进一步查明。为了降低用药风险、平衡其疗效和安全性，我们正在探索较低剂量的T-DXd（5.4 mg/kg）联合方案的可行性，研究目前进展顺利，并且安全性良好。

图5. DESTINY-Gastric03研究不良事件结果

图6. DESTINY-Gastric03研究耐受性结果

综上，DESTINY-Gastric 03是一项重要的临床研究，它初步验证了T-DXd及其联合方案可用于E/G/GEJA患者，其数据将为后续III期研究提供参考，撰写HER2阳性肿瘤治疗新篇章。

医脉通：被誉为“魔法子弹”的ADC药物揭开了肿瘤精准治疗的新篇章，在多个瘤种都展现了非凡的前景。您如何评价ADC在HER2+晚期转移性胃癌治疗中的角色？以及如何最大化ADC的治疗价值，比如从后线治疗前移到前线治疗？

Dr. Janjigian

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

目前我们已明确在肿瘤HER2阳性与PD-L1过表达情况下，可以观察到协同免疫治疗的潜力。在此背景下，ADC基于其特殊的结构，结合了靶向治疗和细胞毒性治疗，既能改善药物向癌细胞的运输，也兼顾了细胞毒性，尤其是具有旁观者效应的ADC药物，其作用更具优势。

在治疗前移方面，既往生存数据提示，一旦患者在一线治疗中出现疾病进展，他们的状况会迅速恶化，因此，并不是所有患者都有机会接受二线或三线治疗。此外，由于患者体质虚弱，临床通常需要首先进行更强效的治疗，以减少肿瘤体积，减轻疾病负担。因此，我认为应尽早使用ADC药物，并且在疾病进展前积极监测肿瘤进展情况，安排合理的用药顺序。

医脉通：DESTINY-Gastric 03研究方案不仅有T-DXd单药，还包括T-DXd与化疗、免疫治疗的联合方案，近期也有其他临床研究探索了ADC与免疫治疗、抗VGFR药物、化疗等药物联合的可行性。请问您如何看待T-DXd单药与联合方案的临床运用场景？

Dr. Janjigian

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

联合用药是重要的研究方向，尤其是与氟嘧啶的联用，而与VEGF抑制剂联合是否有效仍不明确。部分研究提示酪氨酸激酶抑制剂的作用，但酪氨酸激酶抑制剂不仅靶向VEGFR2，也可能作用于TGF和PDGF等其他生长因子。由于临床常在二线治疗中使用VEGF抑制剂，所以ADC联合VEGF抑制剂用于一线治疗取得的ORR和PFS获益可能并不会转化为长期生存获益。但总的来说，联合方案仍是值得探索的。

医脉通：现今，越来越多的大型抗肿瘤临床研究正在趋于全球化，您认为中美有哪些相互学习的方向？您对未来国际合作开展临床研究有何期待？

Dr. Janjigian

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

毫无疑问地，我们需要进一步加强合作交流，例如共享患者数据。尽管样本的分享存在困难，但我们可以分享彼此的数据集，不仅是III期研究数据，还有内部数据，队列分析将有助于我们进一步研究不同地域的胃癌患者特征。此外，同行的交流也非常重要。我曾两度来到中国，当与中国志同道合的同行交流时，他们的精力充沛与知识渊博给我很深的印象，我们也欢迎中国的学者来美国参访。

医脉通：随着近年来多项高级别循证医学证据的出现、以及新型药物的问世，以食管癌、胃癌为代表的消化道肿瘤迈入了以靶向药物和免疫药物为代表的精准治疗时代。能否请您介绍当前全球消化道肿瘤的诊疗现状与未来发展？

Dr. Janjigian

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

我们曾经历多年的研究失败的时期，但如今我们接二连三地完成了多项阳性研究，这非常令人振奋。下一阶段我们需付出更多努力，例如，在患者分层方面，由于胃癌异质性高，对大量肿瘤细胞测序可能并非解决方案，我们应找到更好的方法来筛选患者。另外，新靶点的挖掘也是一项艰巨的挑战。未来应结合人工智能技术，加快多模式大数据数据分析，模拟筛选候选分子，进行临床前测试应用，从而缩短临床前到临床应用的时间，以完成这项任务。

- Yelena Y. Janjigian博士 -

• 美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）医学部副教授兼胃肠肿瘤科主任

• 美国临床肿瘤学会 (ASCO)、美国癌症研究协会 (AACR) 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 的活跃成员，并担任一系列领导职务

• 她致力于改善胃肠道恶性肿瘤的治疗效果，是食道癌和胃癌治疗领域国际专家，领导多项开创性研究，改变了治疗方法并制定了治疗标准迄今为止，她已发表了120篇经同行评审的论文，研究重点为开发新的治疗方法，强调确定消化道肿瘤的治疗相关分子特征

撰写：Amaia

审校：Amaia

排版：Yian

执行：Squid

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