医学1区-if7.9: 多组学揭示当归芍药散抗APP/PS1小鼠阿尔茨海默病的分子机制

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学李伟荣/方坚松研究团队联合海南省中医院吴淇慧副研究员等在神经系统认知障碍国际知名期刊Alzheimer's Research & Therapy（中科院1区，if7.9）上发表了题为“Unveiling the molecular mechanisms of Danggui-Shaoyao-San against Alzheimer’s disease in APP/PS1 micevia integrating proteomic and metabolomic approaches”的研究论文,整合蛋白质组学和代谢组学方法揭示当归芍药散抗APP/PS1小鼠阿尔茨海默病的分子机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Unveiling the molecular mechanisms of Danggui-Shaoyao-San against Alzheimer’s disease in APP/PS1 micevia integrating proteomic and metabolomic approaches

背景

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。鉴于针对β淀粉样蛋白（Aβ）的各种尝试在临床试验中都没有成功，其他潜在的致病因素，如脑能量代谢（EM），引起了越来越多的关注。当归芍药散等中药在阿尔茨海默病中起着显著作用。然而，目前尚不清楚当归芍药散是否通过EM调节对阿尔茨海默病产生治疗作用。

方法

在这项研究中，我们在APP/PS1小鼠中进行了行为测试、尼氏染色、苏木精和伊红染色以及硫黄素S染色，以评估DSS对AD的药效作用。随后，我们整合了DSS中草药成分的药物靶点网络，并评估了它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特性，以确定核心成分。我们使用蛋白质组学和代谢组学方法探索DSS对抗AD的潜在作用机制。因此，我们使用qPCR、蛋白质印迹和ELISA验证了EM的潜在机制。

结果

体内实验结果表明，DSS改善了APP/PS1小鼠的认知障碍，减轻了神经元凋亡，降低了Aβ负荷。此外，药物靶点网络包括6514种药物靶点相互作用，涉及1118种草药成分和218种AD基因，其中253种被确定为DSS的核心成分。蛋白质组学结果表明，DSS可以作用于EM以缓解AD，靶向能量代谢组学表明，DSS调节了47种与EM相关的代谢物。从机制上讲，我们发现DSS可以调节GSK3β/PGC1α信号通路，改善脑葡萄糖摄取，减轻线粒体功能障碍和氧化应激，最终促进EM治疗AD。

结论

我们的研究首次整合了多组学方法，揭示了DSS可以通过促进EM调节GSK3β/PGC1α信号通路，在AD中发挥治疗作用，从而为DSS抗AD的作用机制提供了新的见解。

图文摘要

【前言】

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的原因，对全球健康构成重大挑战。根据最近一份估计全球痴呆症患病率的报告，到2050年，将有1.528亿人患有痴呆症，AD将占病例的约50-70%。尽管最近在理解阿尔茨海默病病理生理学方面的进展突显了淀粉样蛋白β（Aβ）、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和线粒体功能障碍的重要作用[3]，但阿尔茨海默病的复杂发病机制尚不清楚，也没有针对阿尔茨海默病的明确疗法。因此，其他潜在的致病因素，如脑能量代谢（EM），引起了越来越多的关注。新出现的证据表明AD患者大脑中存在EM缺陷。

几千年来，中医药在预防和治疗包括阿尔茨海默病在内的疾病方面发挥了至关重要的作用。经典方剂当归芍药散（DSS）通过多种生物途径改善阿尔茨海默病。例如，有研究表明，DSS通过激活LXR-PPAR-γ来改变脂质代谢，并通过多种技术缓解粘膜屏障功能障碍，从而通过微生物群-肠-脑轴减轻认知障碍。此外，文献证据表明，DSS及其分解配方的结合可以减少有害肠道微生物群的丰度，从而改善认知和学习技能。我们之前的研究应用了一种基于系统药理学的方法来研究DSS处方治疗AD的机制。然而，DSS在AD中的具体作用机制（MOA）尚未完全阐明。糖原合成酶激酶3β（GSK3β）是抗AD的潜在治疗靶点，之前的研究证实GSK3β抑制剂（Li2CO3）会改变海马能量代谢。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子1α（PGC-1α）是线粒体功能的关键调节因子，一项体内和体外研究表明，GSK3β/PGC-1α轴可能在神经元代谢完整性中发挥重要作用。

【结果部分】

1.本研究的工作流程示意图。

2.DSS改善了APP/PS1小鼠的认知功能。

3.DSS对神经元存活和Aβ斑块的影响。

4.DSS中核心成分的药物-靶标网络分析与筛选过程。

5.高剂量DSS处理后APP/PS1小鼠海马组织的蛋白质组学分析。

6.三组不同组差异表达蛋白的富集分析。

7.DSS处理后APP/PS1小鼠的血清代谢谱（n=6）。

8.DSS的代谢物-AD基因网络。

9.DSS促进了APP/PS1小鼠的脑葡萄糖摄取。

10.DSS可改善APP/PS1小鼠的线粒体功能，缓解氧化应激。

12.DSS调控GSK3β/PGC1α信号通路。

13.提出了DSS对抗AD的潜在机制。DSS通过调节能量代谢、缓解氧化应激、减轻Aβ神经毒性对AD发挥治疗作用。

【结论与讨论】

总之，本研究整合了多组学方法来破译DSS对AD的MOA。重要的是，我们的研究首次提出DSS可以通过调节GSB3β/PGC1α信号通路来促进EM来治疗AD，为深入理解DSS对AD治疗提供了新的视角和良好的基础。

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