李曼教授：TNBC脑转移治疗新纪元：一文盘点ADC药物的前沿探索

导读

乳腺癌较易发生脑转移，其发生率在恶性肿瘤中仅次于肺癌1。三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移发生时间早、发生率高，且患者预后差2,3。TNBC脑转移治疗的难点在于缺少靶向药物以及药物较难透过血脑屏障3-5，以致全身治疗效果欠佳。目前，新型靶向药物的研发是TNBC脑转移治疗研究的热门方向。戈沙妥珠单抗（SG）是以Trop-2为靶点的新型ADC药物，其Ⅲ期ASCENT研究6显示，在总体人群（包括脑转移患者）中SG组与化疗组相比可显著延长晚期TNBC患者无进展生存期（PFS），为临床治疗TNBC脑转移指引了新的方向。基于此，医脉通特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授结合晚期TNBC治疗困境，全面梳理新型ADC药物在TNBC脑转移治疗中的前沿进展，展望TNBC脑转移治疗未来。

本文要点撷萃：

TNBC脑转移的发生率较高，且缺少有效的全身治疗药物，这些患者的整体生存预后通常并不理想，患者存在着极大的未被满足的治疗需求。

ADC药物在TNBC脑转移治疗领域的研究正如火如荼地进行，SG作为首个获批用于TNBC治疗的ADC药物，在临床研究和众多真实世界研究中已显示出其在延长TNBC脑转移患者生存期方面的潜力，为脑转移治疗领域带来了新的希望和治疗方向。其他Trop-2 ADC以及抗HER2 ADC对于TNBC脑转移患者的疗效仍有待探索。

TNBC脑转移发生率高，

传统治疗疗效有限，治疗困境犹在

乳腺癌是继肺癌之后第二常见发生中枢神经系统（CNS）转移的实体肿瘤1。约5%的患者初诊时已出现脑转移，进展中15%～30%的患者会发生脑转移1。其中TNBC发生脑转移的时间早、发生率高，晚期TNBC脑转移发生率可达26%~46%1,2，患者预后不佳，生存期（OS）一般短于6个月，且发生时往往伴随颅外转移瘤的进展2,3。

目前TNBC脑转移仍以局部治疗为主，包括外科手术治疗和局部放射治疗。但接受TNBC脑转移局部治疗的患者的中位OS较短7，因此在局部治疗控制的基础上，建议辅以全身药物治疗。但是，由于血脑屏障的存在，许多化疗药物、靶向药物无法通过血脑屏障对脑内癌细胞进行杀伤3-5，这也成为TNBC脑转移治疗的难点。

临床研究+RWS数据纷至沓来，SG为TNBC脑转移治疗带来希望曙光

表 SG脑转移治疗临床研究和RWS数据

“魔法子弹”ADC药物是目前肿瘤领域的新兴疗法，其研发和临床应用为 TNBC脑转移治疗开辟了新的道路。其中，作为在TNBC治疗领域首款获批上市的ADC药物，SG已在多项临床前研究中证实了其对脑肿瘤异种移植模型的有效穿透和抗肿瘤活性8,9。关键III期ASCENT 研究也进一步证实了其在治疗TNBC脑转移方面的潜力。

该研究脑转移亚组（n=61）分析6显示，SG组和医生选择的单药化疗（TPC）组患者的中位PFS分别为2.8个月（95%CI：1.5-3.9）和1.6个月（95%CI：1.3-2.9）；两组的中位OS分别为6.8个月（95% CI：4.7-14.1）和7.5个月（95% CI：4.7-11.1）。

众多真实世界研究则进一步验证了SG在治疗 TNBC 脑转移患者中的显著疗效：一项双向性、双中心队列研究10评估了SG在法国居里夫人研究所医院晚期TNBC患者中的疗效和安全性 。在入组患者中，31%存在脑转移。中位随访时间9.7月时，全体患者的中位PFS为3.9个月（95%CI：3.4-5.0），中位OS为8.6个月（95%CI：7.1-11.9），客观缓解率为29%（95%CI：21%-39%）。在脑转移人群中，中位PFS为3.7个月（95% CI：2.6-6.2），中位OS为6.7个月（95%CI：6.3-NR）。另外，值得注意的是，在6例可进行影像学评估的患者中，3例（50%）SG治疗的患者实现了部分客观缓解，这初步证实了SG的颅内抗肿瘤活性。

一项来自英国的真实世界研究11共纳入了132例晚期TNBC患者，其中24例存在CNS转移。数据显示，所有接受SG治疗患者的中位PFS为5.2个月（95%CI：4.5-6.6），中位OS为8.7个月（95%CI：6.8-NA）；在CNS转移亚组中，接受SG治疗患者的PFS为5.1个月，中位OS尚未达到。其中11例患者在接受SG治疗前或治疗期间接受了颅内放疗（RT），接受RT治疗的患者的OS明显长于未接受RT治疗患者（p=0.0025）。

另一项来自美国纳入115例mTNBC患者的真实世界研究12结果表明，中位随访时间16.1个月时，总人群的ORR为27.8%，中位PFS为4.8个月（95%CI：3.6-5.9），中位OS为9.6个月（95%CI：7.8-12.9）。另外，伴脑转移（21.7%）和不伴脑转移（78.3%）患者之间的中位PFS、OS并无显著差异。

结合上述研究来看，SG丰富了ADC药物在TNBC脑转移治疗领域的循证医学证据，为此类患者获得疾病缓解和更长生存时间创造了机会。

其他ADC药物的TNBC脑转移治疗研究进展

其他Trop-2 ADC如Dato-DXd、SKB264等对于TNBC脑转移患者的疗效暂未见报道。至于抗HER2 ADC药物，T-DXd的DESTINY-Breast04研究入组了35例基线稳定性脑转移患者（T-DXd组24例，TPC组11例），亚组分析13显示T-DXd治疗脑转移HER2低表达患者仍有生存获益，但是，由于脑转移亚组中大多数为激素受体阳性、HER2低表达（(T-DXd组75.0%；TPC组72.7%)患者，所以，T-DXd能否为TNBC脑转移提供治疗选择仍需大样本研究进行验证。

小结

根据ASCENT亚组分析和多项真实世界研究数据，SG在TNBC脑转移中的临床治疗潜力得到了充分展示。我们期待未来SG能带来更多令人振奋的数据结果，为更多TNBC脑转移患者带来有效且安全的治疗选择。当然，随着治疗药物的不断进步，希望全身药物治疗与颅内局部治疗，包括放疗和手术的有机组合，能够为TNBC脑转移患者带来更好的生活质量和更长期的生存。

专家简介

李曼 教授

• 医学博士，教授，博士研究生导师

• 大连医科大学附属第二医院肿瘤学科主任、教研室主任、I期临床试验病房主任

• 辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次
  

• 中国临床肿瘤学会常务理事

• 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会 副主任委员

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常务委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员

• 辽宁省医学会肿瘤分会 副主任委员

• 辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员

• 大连市医学会肿瘤分会 主任委员

参考文献：

1. Niwinska A, Pogoda K, Jagiello-Gruszfeld A, et al. Intracranial Response Rate in Patients with Breast Cancer Brain Metastases after Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2022 Feb 15;14(4):965.

2. Venkitaraman R, Joseph T, Dhadda A, et al. Prognosis of patients with triple-negative breast cancer and brain metastasis. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2009 Nov;21(9):729-30.

3. Ivanova M, Porta FM, Giugliano F, et al. Breast Cancer with Brain Metastasis: Molecular Insights and Clinical Management. Genes (Basel). 2023 May 26;14(6):1160.

4. Sun H, Xu J, Dai S, Ma Y, et al. Breast cancer brain metastasis: Current evidence and future directions. Cancer Med. 2023 Jan;12(2):1007-1024.

5. Bansal R, Van Swearingen AED, Anders CK. Triple Negative Breast Cancer and Brain Metastases. Clin Breast Cancer. 2023 Dec;23(8):825-831.

6. Dieras V, Weave R, Tolaney SM, et al. Subgroup analysis of patients with brain metastases from the phase 3 ASCENT study of Sacituzumab govitecan versus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res, 2021; 81(4): PD13-07.

7. 曹晓珊，杨蓓蓓，丛斌斌，等. 三阴性乳腺癌脑转移治疗的研究进展［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (8): 777-784.

8. Balinda, H.U., Kelly, W.J., Kaklamani, V.G. et al. Sacituzumab Govitecan in patients with breast cancer brain metastases and recurrent glioblastoma: a phase 0 window-of-opportunity trial. Nat Commun 15, 6707 (2024).

9. Pandey R, Gruslova A, Chiou J, et al. Stable Isotope Dilution LC-HRMS Assay To Determine Free SN-38, Total SN-38, and SN-38G in a Tumor Xenograft Model after Intravenous Administration of Antibody-Drug Conjugate (Sacituzumab Govitecan). Anal Chem. 2020 Jan 7;92(1):1260-1267.

10. De Moura A, Loirat D, Vaillant S, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer patients treated at Institut Curie Hospitals: efficacy, safety, and impact of brain metastases. Breast Cancer. 2024 Jul;31(4):572-580.

11. Hanna D, Merrick S, Ghose A, et al. Real world study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer in the United Kingdom. Br J Cancer. 2024 Jun;130(12):1916-1920.

12. Alaklabi S, Roy AM, Zagami P, et al. Real-World Clinical Outcomes With Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2024 Oct 1:OP2400242.

13. Tsurutani J, Jacot W, Yamashita T, et al. Subgroup analysis of patients(pts)with HER2-low metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)at baseline from DESTINY-Breast04,a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC). 2023 ESMO 388P.

审批编号CN-TRO-0235

有效期至2026年12月31日

撰写：Tina

审校：Max

排版：Yian

执行：Uni

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