66%患者的肿瘤得到控制！《自然》：双效合一的CAR-T策略，突破实体瘤治疗难题

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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法的问世对肿瘤治疗领域来说是革命性的，它创新性地通过改造患者自身的T细胞，让T细胞携带了能够靶向癌细胞抗原的分子。在重新输回患者体内后，CAR-T细胞就能精确地寻找肿瘤，发挥杀伤性作用。

目前，CAR-T疗法已经在血液癌症治疗中取得乐观结果，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。美国FDA也批准了多款用于治疗复发性或难治性血液肿瘤的CAR-T疗法。

不过，CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果仍然不够理想，其中实体瘤的肿瘤微环境（TME）是抑制CAR-T细胞活性的重要原因。TME中会持续性产生具有免疫抑制效应的分子，造成T细胞迅速衰竭；同时TME中支持T细胞活化的细胞因子水平也非常低，比如白介素-15（IL-15）。这种双重打击极大地限制了CAR-T细胞在实体瘤中发挥作用。

因此，除了让T细胞能识别肿瘤抗原，科学家还想通过改造，进一步增强CAR-T细胞的疗效。今日，来自美国贝勒医学院的研究团队在《自然》杂志发表了一篇全新论文，他们展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞——T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。新研究将其称作15. CAR-T细胞，其能够比常规的CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。

在1期临床试验中，接受常规的GPC3 CAR-T细胞治疗的实体瘤患者，没有产生明显的抗肿瘤反应。而接受15. CAR-T细胞治疗的12位实体瘤患者中，有8人的疾病得到控制，其中4人获得部分缓解，这代表着CAR-T疗法有望在实体瘤中同样起效。

GPC3是一类实体瘤细胞表面常见的蛋白，它能够吸引Wnt蛋白聚集从而触发细胞增殖信号，比如肝细胞癌通常就有着GPC3过度表达的特征。因此在新研究中，T细胞改造工程的其中一步就是让其表达针对GPC3的嵌合抗原受体。

在患者招募阶段，研究团队首先要获取肿瘤样本进行分析，确认肿瘤表达了GPC3才会纳入后续试验中。所有符合条件的患者接受淋巴去除术之后被分成两组。一组接受的是GPC3 CAR-T细胞治疗，另一组接受的是15. CAR-T细胞治疗。

从治疗观察结果来看，两组患者都没有产生明显的副作用，但GPC3 CAR-T细胞组的患者也没有产生客观反应，可以说是“无功无过”。另一边，15. CAR-T细胞组的患者状况更好：4位患者获得了部分缓解，其中两位患者的肿瘤负荷至少下降了26%。此外，所有产生反应的患者血清中都有着更高的趋化因子。总体来看，在15. CAR-T治疗组中的12名患者中，有8名展现出疾病控制状态（即获得缓解或病变稳定），疾病控制率达到66.7%。其中有一名患者的肝脏肿瘤中产生了接近完全的肿瘤坏死。

▲15. CAR-T疗法可以有效控制实体瘤进展（图片来源：参考资料[1]）

通过比较两类CAR-T细胞，作者发现15. CAR-T有着多种优势：能产生更多的细胞效应因子，比如1型干扰素信号通路活跃；有着更高的细胞裂解活性；扩增数量比常规CAR-T细胞更多。这些因素让其拥有了更加有效的抗肿瘤特性。可能是因为效应功能过于强大，15. CAR-T治疗会引起部分患者产生细胞因子释放综合征，不过一些常用的白介素-1或白介素-6阻断剂就能缓解这一问题。

论文指出，新研究表明单次的15. CAR-T细胞疗法具有安全性，也可以有效提升CAR-T细胞的抗肿瘤反应。这也暗示着CAR-T疗法同样可以在实体瘤治疗中发挥强大作用，未来有望能造福更多肿瘤类型的患者。

参考资料：

[1] Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08261-8

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