上海
据统计，全球约有7.6%～9.4%的人群患有各种类型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病难以治愈，一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，且部分疾病 （如狼疮肾病） 病情凶险，严重影响患者生活质量，威胁患者生命安全。自身免疫病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。我国自身免疫性疾病发病人数约8000万人，患者基数庞大，且患者人群在逐年增加。
自身免疫性疾病的一个重要驱动因素是T细胞的过度激活或分化失衡，例如CD4+T细胞趋向促炎的Th1/Th17细胞分化或Treg细胞抑制功能受损，然而T细胞如何调控自身免疫性疾病仍需要深入研究。吴学锋团队聚焦自身免疫性疾病中T细胞的功能和机制，尤其是细胞器稳态和应激反应对Treg细胞的功能调控，近年来取得一系列研究成果：发现并鉴定Treg细胞异质性的标志物CD177 （Nature Communications，2021） ，揭示在内吞过程中晚期内体和溶酶体的融合 （Cell Reports, 2022） 及内质网应激反应通过活性氧ROS （Journal of Clinical Investigation, 2024. BioArtMED推送： ）调控Treg细胞稳态和抑制功能的机制。
2024年11月20日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所吴学锋团队在Science Advances杂志在线发表题为Pseudokinase STK40 promotes Th1 and Th17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors的研究论文，研究揭示了丝氨酸/苏氨酸激酶40（Serine/Threonine Kinase 40，STK40）在调控Th1和Th17细胞的分化，介导炎症和自身免疫疾病进展中的重要功能。
CD4+辅助性T （T helper, Th） 细胞分化的失调导致炎症和自身免疫性疾病的发生，而调控Th细胞分化的分子网络仍未被完全揭示。FOXO转录因子家族在Th1和Th17细胞分化中发挥至关重要的作用。假激酶是一类具有激酶同源结构域但缺乏催化活性的蛋白。近期研究显示，假激酶STK40作为支架蛋白协助E3泛素连接酶与底物蛋白结合从而促进蛋白的泛素化和降解，并在调控细胞分化中发挥重要作用。团队前期研究发现， STK40在T细胞经抗CD3/CD28抗体刺激后表达上调，提示STK40在活化的T细胞中发挥作用，而STK40是否及如何调控T细胞分化未知。
研究团队利用条件性敲除小鼠，发现T细胞敲除STK40不影响T细胞稳态，但抑制Th1和Th17细胞体外分化。造模实验显示，T细胞中特异性STK40敲除小鼠的DSS诱导的急性肠炎和 T细胞介导的慢性肠炎症状显著减轻，并对实验性自身免疫性脑脊髓炎 （Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE） 更为抵抗。流式分析显示，STK40敲除显著降低结肠固有层 （对肠炎模型） 或中枢神经系统 （对EAE模型） 中Th1和Th17细胞分化。研究团队通过RNAseq发现STK40调控FOXO转录因子。研究团队接着证明STK40通过促进E3泛素连接酶COP1与FOXO4结合，介导FOXO4蛋白K48链接泛素化及通过蛋白酶体降解。研究团队发现敲除STK40的Th1细胞中FOXO4蛋白水平上调，而抑制FOXO4可恢复STK40缺失导致的Th1细胞分化受损。此外，STK40则通过促进COP1介导的FOXO1蛋白K48链接泛素化和降解调控Th17细胞的分化。
研究模式图：STK40协助COP1介导的FOXO蛋白K48链接泛素化及降解，调控Th1和Th17细胞分化，促进炎症和自身免疫性疾病进展。
综上所述，这些研究阐明了STK40在Th1和Th17细胞分化中的关键调控作用，进一步完善了 Th1 和 Th17 细胞分化调控网络的分子基础，有望为自身免疫疾病的治疗提供有效的靶点。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所2021级博士生（硕博）陶栎箫是本研究论文的第一作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所吴学锋研究员、上海交通大学医学院附属儿童医院张婷主任医师和上海交通大学基础医学院廖兵副研究员为共同通讯作者。
吴学锋研究员联合张婷主任医师依托上海交通大学基础医学院-医学院附属儿童医院联合招聘和培养博士后，将就肠道微生态-肠道免疫与炎症性肠病的发病机制展开基础和临床交叉研究，期待志同道合的青年才俊加入团队，共同解决重要临床科学问题。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp2919
制版人：十一
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