EGFR新药研发：进化无止境

EGFR（表皮生长因子受体）作为经典靶点在肺癌治疗史中的篇章从未完结。“推陈出新，新益求新”是对EGFR新药研发最好的概括。

时间拉回至2002年，吉非替尼在日本上市，开启了EGFR-TKI的时代，但这只是故事的开端，往后十几年里，药物研发者都在与EGFR抑制剂诱导的耐药突变进行着你来我往的斗争。

这场战事仍在继续，而药物研发者手中的武器也更加多样化——新一代EGFR-TKI、EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC……陆续走向擂台中央。

近期，EGFR 赛道传来了不少好消息，第一个四代EGFR-TKI即将进入III期阶段、第二个EGFR ADC申报上市、第一个可透脑EGFR抑制剂获批上市……EGFR赛道的篇章已经翻开了新的一页。

EGFR-TKI分子进化：遇变则变，遇强则强

EGFR的发现源于Stanley Cohen等人对细胞生长过程的研究。1962年，Stanley Cohen团队发现表皮生长因子（EGF）可以让实验小鼠提前睁开双眼并长出牙齿[1-4] 。经过十多年的深入研究后，Stanley Cohen团队再次贡献了里程碑式的成果——EGFR被揭开面纱。在EGFR与癌症的关系被阐明的几十年间，无数科学家前赴后继踏上研发EGFR-TKI的旅程。

EGFR是一种跨膜糖蛋白，其胞外部分由I、II、III、IV四个子结构域组成，其中I和III为EGF等配体与之结合的配体结合结构域，而结构域II参与受体的二聚化；其胞内部分的关键成份为酪氨酸激酶结构域，这个结构域又分为N-lobe、ATP结合位点、激活环状结构和C-lobe四部分，其中ATP结合位点便为前三代EGFR-TKI的结合位点。

EGFR结构域及耐药性突变机制[5]

2002年，吉非替尼作为第一款EGFR-TKI在日本获批上市，但当时基于生物标志物进行肿瘤患者分层治疗的概念还未发展成熟，险些让EGFR这颗明珠蒙尘。7年后，吉非替尼联手伴随诊断开启基于生物标志物的肺癌精准治疗时代，携带EGFR常见突变（L858R/Ex19del）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者得以获益。

在跨越了患者分层这个关键障碍之后，吉非替尼还没来得及大展拳脚便又遭遇了生涯中的另一道坎——肺癌细胞进化出EGFR T790M耐药性突变躲避伤害。在吉非替尼之后上市的厄洛替尼和埃克替尼，因作用机制相同，均被束缚了拳脚。

有数据显示，对吉非替尼和厄洛替尼耐药的NSCLC患者中超过50%存在EGFR T790M耐药性突变[7] 。EGFR T790M耐药性突变将EGFR基因20外显子第790位点的苏氨酸（Thr）替换为甲硫氨酸（Met），使得第一代EGFR-TKI在与ATP竞争性结合ATP结合位点的对抗战中败下阵来。

从这一刻开始，针对EGFR耐药性突变迭代EGFR-TKI新药分子的拉锯战拉开帷幕。

已上市EGFR-TKI汇总

2015年至今，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI让研发人员在这场战事中占据了上风。它们通过不可逆地结合ATP结合口袋的EGFR C797位点来有效避开EGFR T790M耐药性突变的影响，同时保持对EGFR L858R/Ex19del突变的有效抑制。

三代EGFR-TKI的疗效确实显著。奥希替尼相比于吉非替尼和厄洛替尼，可将EGFR突变型NSCLC患者的疾病进展风险降低54%。更为值得一提的是，奥希替尼还在今年9月获得FDA批准用于治疗III期NSCLC患者，这是小分子EGFR抑制剂第一次闯进早期肺癌的治疗阵地。EGFR-TKI的应用潜力再次被放大。

但三代EGFR-TKI依然面临着严峻的肿瘤耐药挑战。在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变[8-9] 。EGFR C797S耐药性突变将EGFR基因20外显子第797位点的半胱氨酸（Cys）替换为丝氨酸（Ser），阻碍三代EGFR-TKI与ATP结合位点结合。这场对抗之战已然来到第四阶段。

针对EGFR C797S耐药性突变的四代EGFR-TKI已在路上。相比于前三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI在作用机制上更加多样化，开始关注针对EGFR变构位点（位于ATP结合位点内部）的开发价值。

医药魔方Nextpharma数据库显示，全球已经有20余款四代EGFR-TKI进入临床阶段，有3款药物公布了初步的临床数据，其中以BDTX-1535的数据最为亮眼。在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解。

部分在研四代EGFR-TKI

不过，BDTX-1535作用的位置并不是EGFR胞内的变构位点，而是EGFR胞外变构位点，以此影响EGFR的二聚化。

除了克服耐药性突变这个核心目标，小分子EGFR抑制剂赛道的其他分支也开始涌现新的进展，特别是在EGFR罕见突变NSCLC和脑转移NSCLC治疗领域。

这两类患者群体的规模不容忽视：EGFR罕见突变占总体EGFR突变NSCLC人群的23%-30%，出现脑转移的肺癌患者占到总人数的16%-20%。针对这两类人群的治疗需求，部分EGFR抑制剂正在展现出令人瞩目的治疗潜力。

针对罕见突变或具备脑渗透性的EGFR抑制剂

伏美替尼是其中的代表。艾力斯医药在WCLC 2024大会上披露的数据显示，携带EGFR PACC突变（占总体EGFR突变12%）的NSCLC患者接受240mg伏美替尼作为一线治疗后，确认的客观缓解率（cORR）高达63.6%，并且中枢神经系统（CNS）转移患者的cORR达到了46.2%[10] 。

近日获批上市的佐利替尼对伴CNS转移的NSCLC患者有着不错的疗效，助其成功拿下“第一款可用于CNS转移NSCLC的EGFR抑制剂”殊荣，也算是在战况激烈的EGFR-TKI赛道初步完成了突围。

针对EGFR 罕见突变有效和具备脑渗透性也是四代EGFR-TKI的迭代方向，这也是在市场竞争中脱颖而出的手段。BDTX-1535率先做出了表率——EGFR PACC突变型NSCLC患者的ORR达到44.4%。

不过，精心设计并不意味着100%成功，四代EGFR-TKI还要等待成药性的检验。

耐药性困局：另辟他径，围而破之

EGFR-TKI固然高效，但耐药性问题一直悬而未决，而针对一次次的靶点蛋白突变进行分子迭代也让EGFR-TKI新药开发陷入了循环的僵局。

毫无疑问，僵局需要被打破。

EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC都是可能的方向。

EGFR抗体药物早在2004年便实现了“零”的突破，西妥昔单抗在当年获批上市。遗憾的是，西妥昔单抗以及紧跟其后的尼妥珠单抗和帕尼单抗均未能攻克NSCLC的壁垒，但这一领域的探索从未停止。直到2015年，necitumumab获批用于治疗NSCLC才让EGFR抗体药在肺癌治疗领域中的应用突破显现出新的希望。但是，necitumumab能够为NSCLC患者带来的生存获益甚微，无法与EGFR-TKI匹敌。雪上加霜的是，肺癌细胞对EGFR抗体也进化出了耐药特性。

从EGFR信号轴的活化机制猜测来看，EGFR抗体表现不佳的原因可能是胞内突变（Ex19Del、Ex20ins和T790M）会导致EGFR无需配体的参与即可发生二聚化[11, 12] ，进而激活下游通路，导致与胞外结构域结合的抗体药物收效甚微。

从这种观点出发，搭档EGFR-TKI实现胞外胞内双控有可能是EGFR抗体的“救命稻草”。然而，西妥昔单抗+阿法替尼[13-14] 和尼妥珠单抗+吉非替尼[15] 都没能以此挽尊。EGFR/c-Met双抗amivantamab（埃万妥单抗）倒是借助兰泽替尼在III期研究中打败了奥希替尼单药[16] ，并借此成为EGFR L858R/Ex19del突变型NSCLC患者的一线治疗方案，而amivantamab单药目前仅能用于EGFR exon 20ins突变型NSCLC。

II-III期在研EGFR抗体

不过，倒也不必对EGFR抗体完全失去信心，持续突破的新技术总能为其找到用武之地。

时下热门的ADC技术就是EGFR抗体的另一条出路。ADC药物的优势在于利用抗体端高度靶向肿瘤部位，而后通过释放细胞毒药物实现精准杀伤效果。就这一点而言，EGFR ADC有可能避开EGFR抗体存在的问题。

临床在研EGFR ADC

艾伯维是最早行动的玩家，但铩羽而归。2019年，ABBV-414在胶质母细胞瘤III期研究中落败于安慰剂，还未会师NSCLC便中道夭折。在此之后，ABBV-221和ABBV-321两款EGFR ADC继续折戟，艾伯维心灰意冷几欲退出赛道。

ABBV-414失败的第二年，基于西妥昔单抗开发的光免疫疗法Akalux（cetuximab saratolacan）在日本上市，完成EGFR ADC赛道“从0到1”的里程碑。不过，受限于使用上的不便——需要通过激光系统进行局部激活和适应症的狭窄——仅限于头颈癌，再加上疗效平平，这款药物并没有得到广泛应用，也没有在日本以外的国家上市。

一直到今年，EGFR ADC赛道才出现新的希望，由乐普生物开发的维贝柯妥塔单抗（MRG003）借II期研究数据提交上市申请。不过，乐普生物为维贝柯妥塔单抗选择的首发适应症是鼻咽癌，而这款药物对EGFR阳性NSCLC的疗效如何还未见揭晓。

另一款值得关注的药物是EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）。这款药物已经在I期研究中初步显露实力。EGFR突变型NSCLC接受其治疗后，ORR达到63.2%（24/38）；EGFR野生型NSCLC接受其治疗后，ORR达到44.0%（22/50）。

EGFR PROTAC是近年来兴起的新赛道，其治疗概念在于通过直接降解EGFR解决多种耐药性突变。相比于局限特定EGFR突变类型的EGFR-TKI，PROTAC在适用性上的确更强，可以为解决EGFR耐药难题提供全新的思路。但PROTAC作为一种前沿技术，其成药性还未得到充分的探索。目前进入临床阶段的EGFR PROTAC也只有零星的几款。

临床在研EGFR PROTAC

总结

EGFR赛道的发展历程见证了肺癌治疗格局的风云变幻。首先破茧的EGFR-TKI让肺癌治疗走出传统化疗的局限，走进靶向治疗时代，而后在短短十几年间完成从一代药物到三代药物的更迭，如今四代药物也快看见曙光。再看近几年，EGFR抗体和EGFR ADC逐渐成型，EGFR PROTAC也陆续出现进展，EGFR-TKI的短板正在被一点一点弥补。期待EGFR药物能够在肺癌治疗的地图上继续点亮一片新的领域。

- 上下滑动查看参考资料 -

[1] Stanley Cohen—Nobel Laureate for Growth Factor. Mayo Clinic Proceedings. 1999. 74(6):600.

[2] Stanley Cohen: awarded Nobel prize in medicine for his discoveries of growth factors. BMJ. 2020. 368:m983.

[3] Precocious Newborn Mice and Epidermal Growth Factor: the Work of Stanley Cohen. Journal of Biological Chemistry. 2006. 281(10):e10-e11.

[4] Isolation of a Mouse Submaxillary Gland Protein Accelerating Incisor Eruption and Eyelid Opening in the New-born Animal. Journal of Biological Chemistry. 1962. 237(5):1555–1562.

[5] Emerging strategies to overcome resistance to third-generation EGFR inhibitors. Journal of Hematology & Oncology. 2022. 15(1):94.

[6] From Rarity to Reality: Osimertinib’s Promising Horizon in Treating Uncommon EGFR Mutations in Non–Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2024. 30 (15): 3128–3136.

[7] AZD9291: an irreversible, potent and selective third generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) targeting EGFR activating (EGFRm+) and resistance (T790M) mutations in advanced lung adenocarcinoma. AACR 2013. Abstract A109.

[8] Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015. 21(6): 560-2.

[9] EGFR Mutations and Resistance to Irreversible Pyrimidine-Based EGFR Inhibitors. Clin Cancer Res. 2015. 21(17): 3913-23.

[10] FURTHER: A Global, Randomized Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naive, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations. WCLC 2024. PL04.07.

[11] Advances in targeting EGFR allosteric site as anti-NSCLC therapy to overcome the drug resistance. Pharmacol Rep. 2020. 72(4):799-813.

[12] Cetuximab response of lung cancer-derived EGF receptor mutants is associated with asymmetric dimerization. Cancer Res. 2013. 73(22):6770-6779.

[13] Randomized Trial of Afatinib Plus Cetuximab Versus Afatinib Alone for First-Line Treatment of EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Final Results From SWOG S1403. J Clin Oncol. 2020. 38(34):4076-4085.

[14] First-Line Afatinib plus Cetuximab for EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Results from the Randomized Phase II IFCT-1503 ACE-Lung Study. Clin Cancer Res. 2021. 27(15):4168-4176.

[15] A randomized, phase II study of gefitinib alone versus nimotuzumab plus gefitinib after platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (KCSG LU12-01). Oncotarget. 2017. 8(9):15943-15951.

[16] Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024. 391(16):1486-1498.

Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。