晚睡晚起但睡够8小时，也有害健康吗？Nature：是的！生物钟紊乱会导致脂肪代谢异常和免疫受损

“早上困，中午困，下午困，晚上一拿手机就不困”“熬最长的夜，敷最贵的面膜”“三点睡五点起，阎王夸我好身体”......成了不少年轻人/打工人的真实写照，在这个“月亮不睡我不睡”的时代，熬夜仿佛成了一种新时尚。

然而，要详细说道说道，你熬的夜和他熬的夜可能还真不一样。「熬夜」可具体总结为三种类型：

第一，急性睡眠剥夺。从字面上也很好理解，比如今晚看一个好看的剧停不下来或者玩手机忘记了时间，一不小心到了凌晨1、2点才睡，这种偶尔熬夜的情况就属于“一过性”的急性睡眠剥夺。这种熬夜情况还是蛮常见的，补救方法也很简单，第二天及时补补觉并恢复正常作息即可。 （详情可见：）

第二，慢性睡眠不足。无论入睡点是几点，但每晚只能睡个5-6小时，睡不够“最佳睡眠时长”。长期睡不够很伤身，此前开展的多项研究显示，每天少睡1.5小时或者睡不足7小时，会增加心血管疾病、认知功能类疾病的风险，甚至影响心理健康。 （详情可见： ）

第三，昼夜节律失调，也是本篇文章中重点讨论的部分。

每次写熬夜相关的文章，后台都会收到留言问：“虽然我临晨5点睡，但第二天会睡到中午12点，也是睡够了7小时”，这样的熬夜会有影响吗？一次可能还好，但长时间的“黑白颠倒”就属于昼夜节律失调了。

在医生、护士、司机、保安等等需要“三班倒”的工作种类或者某些习惯性熬夜的“夜猫子”里，更易出现「昼夜节律失调」这一现象。但早在2007年，国际癌症研究机构（IARC）就把熬夜（包括昼夜节律打乱的轮班工作）定义为2A致癌物。

Nature上最新刊登的研究从一个全新的角度揭示了“昼夜颠倒是如何一点一点吞噬掉你的健康的”。来自哈佛大学医学院等多机构联合发表的文章显示，昼夜节律紊乱会损害脂肪组织生成以及全身代谢稳态；如果熬夜的时候再来点高脂肪的小烧烤、大汉堡等“夜宵”犒劳一下自己，则会进一步加重代谢紊乱和疾病风险。‍

DOI: 10.1038/s41586-024-08131-3

昼夜节律是个“老生常谈”的东西，但鲜有人能讲明白。从细胞水平上来看，昼夜节律是由分子钟决定的。这个“看不见摸不着”的分子钟是由转录激活因子（BMAL1和CLOCK）和抑制因子（PER1-PER3、CRY1和CRY2以及REV-ERBα和REV-ERBβ）组成的自动调节系统，在所有哺乳动物的细胞中均有表达。

在诸多细胞中，不得不提起的便是脂肪组织。脂肪组织中的脂质代谢受到分子钟的严格调控，因而昼夜节律的紊乱就会导致脂质平衡受损，进而引发代谢紊乱。举一个很常见的现象，在经常轮班的工人中，出现代谢性疾病的风险往往更高，这也是昼夜节律紊乱在其中“作恶”。

脂肪组织对于人体的重要性不言自明，它具有独特的免疫环境。当然，脂肪组织免疫系统也存在昼夜节律，遵从正常的生物钟，能够帮助机体更好地抵御病原体；但相反，如果昼夜节律被打乱，免疫平衡也很可能会“崩溃”。

那么，脂肪组织中的“罪魁祸首”是谁？到底是哪个因子对昼夜节律尤为敏感呢？

这一问题引起了研究团队的好奇，于是他们将目光锁定在了脂肪组织免疫系统中的“主力军”——「固有T细胞」上。固有T细胞是一种组织驻留淋巴细胞，在组织稳态中发挥着极为关键的作用，可具体细分为γδ T细胞、恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞）和黏膜相关不变T细胞（MAIT细胞）。

通过对附睪脂肪组织（epiWAT）中固有T细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），并将其与野生型小鼠肺部、脾脏、胸腺、皮肤和淋巴结的固有T细胞进行对比，研究者发现，与产生干扰素-γ（IFNγ）的1型固有T细胞相比，能够产生白细胞介素-17（IL-17）的17型固有T细胞具有更高的“分子钟得分”，即17型固有T细胞有着更为丰富的分子钟基因。

IL-17+固有T细胞的分子钟富集

而在三种17型固有T细胞γδ17、MAIT17和NKT17里，γδ T细胞中含有的分子时钟基因远超其他，狠狠地抓住了研究者的眼球。

事实上，γδ T细胞是脂肪组织中IL-17A的主要来源，大约贡献了75%。进一步的分析显示，γδ17 T细胞产生IL-17A的过程受到分子时钟的调节，并会在夜间达到峰值。

波动就波动呗，产生的IL-17A会造成怎样的影响呢？

对于脂肪组织来说，IL-17是一种不可或缺的细胞因子，在新生脂肪生成（DNL）的过程中发挥着重要作用，能够帮助脂肪组织保持平衡，影响机体制造和储存脂肪的过程。

研究者发现，当他们使用重组IL-17A来处理棕色脂肪细胞，脂肪合成相关基因表达会有所增加，证实了IL-17具有调节脂肪合成的重要作用。相反，如果IL-17的产生过程受到影响，导致体内IL-17含量减少，脂肪合成以及脂质代谢将随之受损。

到这儿，基本可以回答最初的问题——昼夜节律的紊乱将重点影响脂肪组织中γδ17 T细胞产生IL-17A的过程，导致轮班工作中免疫代谢相关疾病的高发。

γδ T细胞是脂肪组织IL-17A的主要来源，并维持脂肪组织DNL

正常情况下，昼夜节律是由光照介导的。在早上7点至晚上7点的日常光照下，脂肪γδ17 T细胞产生的IL-17的昼夜节律也是正常的；但研究者将光照“颠倒”至晚上7点至早上7点时，小鼠的能量消耗和代谢节律被完全打乱，脂肪γδ17 T细胞产生IL-17的过程也随之反转。

而如果这个时候再来一顿典型高脂饮食“小烧烤”的话，γδ17 T细胞中的IL-17A表达则会进一步被扰乱，IL-17A和RORγt表达的增加会让小鼠更渴望食物，白天吃得更多，进而引起肥胖的发生。

高脂肪饮食会破坏昼夜IL-17A的表达

综上所述，脂肪组织中17型固有T细胞，尤其是γδ17 T细胞，具有着丰富的分子钟基因表达，其产生的IL-17A同样对昼夜节律十分敏感。

而经常性地晚上不睡早上不起或者轮班工作等“点到黑白”的作息将扰乱γδ17 T细胞产生IL-17A的过程，进一步导致免疫代谢紊乱，增加肥胖、代谢综合征等疾病的发病风险。 如果这个时候再搭配上高脂饮食，将加速这一过程，给免疫功能和全身代谢健康带来“double kill”。

这一发现给了轮班工作者一剂警示！如果你没有办法选择轮不轮班的话，一定要记得规律饮食，千万不要搞点夜宵qiaqia吧，否则这一顿顿“罪恶”的高脂肪食物将成为健康的杀手，等着你的将是代谢紊乱和诸多疾病。

参考资料：

[1]Douglas A, Stevens B, Rendas M, Kane H, Lynch E, Kunkemoeller B, Wessendorf-Rodriguez K, Day EA, Sutton C, Brennan M, O'Brien K, Kohlgruber AC, Prendeville H, Garza AE, O'Neill LAJ, Mills KHG, Metallo CM, Veiga-Fernandes H, Lynch L. Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis. Nature. 2024 Oct 30. doi: 10.1038/s41586-024-08131-3. Epub ahead of print. PMID: 39478228.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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