浙江大学李洪军/王伟林/顾臻/丁元团队开发细菌辅助疗法，增强过继细胞疗法对实体瘤的治疗效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

过继T细胞疗法，尤其是CAR-T细胞疗法，已成为血液系统恶性肿瘤治疗的革命性方法，在临床试验和真实世界应用中取得了巨大成功。然而，CAR-T细胞疗法在实体瘤中的有效性仍然是一个重大挑战。

实体瘤的特征包括异常血管化、阻碍细胞毒性T细胞浸润的致密基质，以及促进T细胞耗竭的免疫抑制性肿瘤微环境。与血液肿瘤不同，在实体瘤中成功应用过继T细胞疗法需要复杂的基因操作和T细胞工程来对抗肿瘤的抑制环境。

利用细菌的固有免疫刺激特性，尤其是细菌表面的脂多糖、鞭毛蛋白和肽聚糖等表面分子，为“点燃”肿瘤微环境和放大过继转移T细胞的治疗应答提供了一种有前景的替代策略。

2024年11月22日，浙江大学李洪军、王伟林、顾臻、丁元等人在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为： Remolding the tumor microenvironment by bacteria augments adoptive T cell therapy in advanced-stage solid tumors 的研究论文。

该研究开发了一种基于细菌的辅助方法，可增强过继T细胞疗法对实体瘤的治疗效果。

肿瘤内微生物与宿主肿瘤具有多方面的相互作用，并对肿瘤的进展和治疗结果产生重要影响，已成为目前的研究热点。 该领域的最新进展强调了理解肿瘤内微生物群及其宿主之间复杂关系的重要性，因为这些相互作用可产生促肿瘤和治疗作用。一方面，肿瘤内微生物群通过多种机制促进肿瘤发生，它们可诱导肿瘤细胞发生突变，从而促进更具侵袭性的癌症表型的发生。慢性炎症（癌症的另一个标志）也由肿瘤内微生物群推动，从而创造了有利于肿瘤生长和进展的环境。此外，这些微生物群还可以通过改变肿瘤微环境和促进耐药来降低治疗药物的效果，它们还在促进转移性微环境的形成方面发挥着关键作用，而转移性微环境使癌细胞能够扩散和定植到远端器官。

肿瘤内微生物群具有的这些独特性质，可以被利用以促进抗肿瘤反应。

在这项最新研究中，研究团队发现，肿瘤内注射大肠杆菌MG1655菌株，有潜力作为一种多功能辅助治疗方法，以增强过继T细胞转移的疗效。

具体来说，肿瘤内注射大肠杆菌MG1655菌株可使肿瘤血管正常化，并将肿瘤相关巨噬细胞重编程为M1表型，从而产生大量趋化因子CCL5，从而促进过继转移的T细胞向肿瘤浸润。在细菌治疗的情况下，体内肿瘤相关巨噬细胞的清除或对CCL5的中和会导致过继T细胞的实体瘤浸润显著减少。

这种由大肠杆菌佐剂和过继T细胞疗法组成的联合疗法，通过增加细胞毒性T细胞在肿瘤中的积累，有效地根除了早期黑色素瘤，并抑制了胰腺肿瘤的进展。

值得注意的是，这种双重策略还通过诱导原位肿瘤疫苗接种来加强过继T细胞治疗的远端肿瘤控制能力。

这一双重治疗方法包括靶向实体瘤内部的细菌和攻击肿瘤外周的过继T细胞疗法，通过汇聚来自肿瘤组织内外的攻击，在根除晚期肿瘤（包括黑色素瘤和肝细胞癌）方面显示出强大的治疗效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02028-3