Cell | 多参数成像揭示头颈癌临床相关的癌细胞-间质相互作用动力学

撰文 | 我的闺蜜老红帽

尽管数十年的研究已经确定了癌症在基因组水平的驱动因素，其中最重要的是致癌突变和染色体异常/重排，但尚不清楚肿瘤的组织结构和空间排列及其微环境如何影响发病，以及结构如何受到疾病相关细胞状态的影响。在缺乏有效靶向治疗的情况下，手术和 （化疗） 放疗是大多数癌症的主要治疗选择。然而，由于副作用，这些治疗与其他疾病发病率显著相关，从而降低了生活质量。因此，临床需要更好地了解癌症的分子和发展预后指标，以帮助定制辅助治疗方案。

头颈部鳞状细胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，简称HNSCC） 是一种侵袭性的、遗传复杂的、难以治疗的癌症，其定位于上呼吸道消化道。5年总生存率 （OAS） 保持在50%左右，HNSCC在诊断后2年内的复发率约为50%，一线治疗失败的患者的中位OAS不到1年【1-3】。临床病理参数，如原发肿瘤部位、淋巴结累及、肿瘤厚度和手术切缘状态，则与预后、复发、生存和治疗反应的关系较弱【4】。因此，在临床上也亟需改进诊断指标和方案。

部分上皮-间质转化（Partial epithelial-to-mesenchymal transition，简称pEMT） 表型已在包括HNSCC在内的许多肿瘤类型中被发现，并与侵袭性行为和转移潜力相关【5-8】。除了肿瘤固有特性外，肿瘤微环境在决定患者预后方面也起着关键作用。例如，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，简称TILs） 与HNSCC的生存率提高有关，而组织基质微环境在不同的癌症类型中似乎是保守的，并且与免疫治疗响应等临床结果相关。特别是，增强的间质纤维化和僵硬已被证明与癌症侵袭相关，并且有可能驱动癌症侵袭。然而，这些基质微环境如何与特定的癌细胞状态相互作用尚不清楚。

近日，来自芬兰赫尔辛基大学的Sara A. Wickström研究组在Cell上发表题为Multiparameter imaging reveals clinically relevant cancer cell—Stroma interaction dynamics in head and neck cancer的文章，通过整合细胞状态和形态标记进行图像分析，探讨了在驱动肿瘤侵袭过程中肿瘤和基质之间的相互作用。

上皮性肿瘤具有丰富的肿瘤间和肿瘤内异质性，这使诊断和治疗复杂化。癌症间质相互作用对这种异质性的贡献尚不清楚。在这里，作者报告了一个用单细胞分辨率量化头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC） 表型多样性的范例。为了确定临床相关的癌细胞状态、亚群和结构，作者从病理学家管理的肿瘤微阵列 （pathologist-curated tumor microarrays，简称TMAs） 中，提取了包含来自212名HNSCC患者的样本及其完整的临床信息。样本包括原发性 （诊断性） 活组织检查，对于其中一部分患者，还包括放疗后淋巴结转移和复发肿瘤的相应活组织检查。

作者采用多路免疫荧光染色两个连续切片来定量描述组织结构和细胞状态。该检测流程包含细胞和组织形态学标记；上皮、分化和信号传导状态 （角蛋白[K] 8和14、Epcam和ß-catenin） ；干细胞原性 （Sox2, Bmi1, K14） ；和pEMT (Slug和vimentin)，上述标签均据报道与HNSCC8的攻击性细胞行为有关。

作者还对细胞核和细胞质进行分割，并在相关的亚细胞区室中定量标记，以及核形状、大小参数 （核面积、圆度、固体度和EFC比率） 和局部细胞邻域的定量参数 （局部细胞密度/邻域数量、与肿瘤基质界面的距离以及细胞相对于邻域的排列） 。通过上述分析，作者建立了一套单细胞多参数表型描述符。

作者通过上述单细胞分辨率图像分析平台，并结合来自肿瘤和基质的生物标志物图谱，为单个患者生成独特的表型特征，然后将其分组，并比较具有相似表型的患者之间的临床结果。作者的分析揭示了以前未报道的患者亚组，特别是肿瘤pEMT状态和癌症相关成纤维细胞 （cancer-associated fibroblast，简称CAF） 富集的纤维化基质这二者组合，可以作为患者生存率低的指标。

作者还利用空间转录组学，通过研究癌症相关的细胞外基质 （onco-ECM） 和表皮生长因子 （EGF） 信号通路，确定了这些细胞状态之间最高级别的信号传导潜力。最后，作者利用患者来源的癌细胞CAF类器官，确定了pEMT状态是通过双调节蛋白 (AREG) /EGF信号串扰使CAF介导的重编程成为侵袭性表型的先决条件。

综上所述，作者建立了一套识别临床相关的肿瘤表型的范例，并发现驱动癌症侵袭的基质和上皮间室之间的细胞状态具有依赖性相互作用。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.046

制版人：十一

参考文献

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