肺腺癌，IASLC分级系统可以更好预测预后

肺腺癌组织学特征具有异质性，80%–90%包含多种组织学。2015年世界卫生组织 (WHO) 基于主要组织病理学类型的肺腺癌分类与预后相关，并将腺癌分为三个预后类型，低级别（1级，贴壁型为主）、 中级别（2级，腺泡或乳头型为主）、高级别（3级，实性或微乳头型为主）。但这种分级并不能较好的体现如分化较好的腺泡亚型以及具有复杂腺体成分患者的预后。2020年国际肺癌研究协会病理学委员会（IASLC）提出了一种新的分级系统（根据主要亚型及高级别成分比例），与基于主要组织病理学类型的分类相比，可以更准确预测无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS)。

2021年WHO胸部肿瘤分类（第5版）采用了新的IASLC分级系统，并且一些研究验证了其预后作用。Rokutan-Kurata等和Kagimoto等研究，报告了使用新分级系统可以较高水平预测预后。Deng等研究表明，新分级系统与EGFR、ALK 和 KRAS 突变相关。然而，新的分级与临床病理学特征（如影像学表现或肿瘤基因型）之间的关系仍不清楚。本研究根据新的分级系统对781例手术切除的肺腺癌进行分级，并评估了临床病理学和影像学特征相关性。另外，本研究还特别关注了包括PET/CT扫描的最大标准化摄取值 (SUVmax)等术前变量。由于SUVmax 被认为代表肿瘤中糖酵解的代谢状态，因此与 SUVmax 的相关性将进一步证明分级系统的生物学意义。

研究方法

研究者回顾性分析了，2016 年1月至2018年12月期间在日本国立癌症中心医院接受原发性肺癌切除术的781例患者，这些患者 均为非粘液性腺癌 ，既往无肺癌史、无术前治疗、非R1/R2切除，病理分期为I-III期腺癌，并排除了组织学分析样本不足或混有鳞状细胞癌。pT1mi患者被排除在外，因为没有贴壁成分的pT1mi亚组。

研究设计

IASLC分 级系统

临床变量：记录所有患者的以下数据：手术切除年龄、性别、吸烟史、CT表现、手术类型、临床和病理分期、肿瘤直径、淋巴血管侵犯和脏层胸膜侵犯。分析PET/CT扫描的SUVmax，所有CT图像均由放射科医师进行术前评估，结节分为纯磨玻璃结节（GGNs）、混合磨玻璃结节，或实性结节。放射科或核医学医师评估了18F-FDG PET/CT图像。

组织学分析：新版分类中根据主要亚型及高级别成分［每种组织学成分以5%增量记录］将腺癌分为3组（见上图）。在多个病灶的情况下，评估最高T分期的病灶。

基因型分析：通过NGS分析了296个肺切除标本。

研究结果

1.3级肿瘤与年龄较小、男性、吸烟剂量较高和侵袭性特征（肿瘤大小、淋巴结转移、分期、淋巴血管浸润和胸膜浸润）有关。

2.根据肿瘤分级对无复发生存期和3年总生存期进行分层，并使用Cox比例风险模型通过多变量分析证实了差异。

3.在放射学上，大多数3级肿瘤在计算机断层扫描（CT）图像上显示为实性结节，并且在正电子发射断层扫描中显示较高的最大标准摄取值（SUVmax）。

4.在基因型方面，43%的3级腺癌缺乏任何驱动突变，而79%的1级或2级腺癌检测到一种驱动突变。

5.患者年龄、阳性吸烟史、CT图像上的实性结节和较高的SUVmax被认为是3级肿瘤的重要术前预测因素，预测率>90%。

驱动基因分布

备注：左上图，不同分级肿瘤的RFS、OS；左下图，不同分级肿瘤的SUVmax以及利用SUVmax 的ROU曲线预测3级肿瘤

小 结

1.这项研究证实，新的IASLC分级系统可以更好的进行预后分层，是因为在基于主要组织病理学类型分类的基础上还纳入了高级别成分比例（可以更好区分出侵袭性更强的亚型）。 【采用新的分级系统后，103例腺泡或乳头状为主的腺癌被重新分类为3级，与其他2级腺泡和乳头状为主的腺癌相比，该亚型特征是肿瘤分期更晚（肿瘤更大，淋巴结阳性） 、淋巴血管浸润阳性和更晚期的胸膜浸润。】

2.不同级别肿瘤的基因型也存在差异 。与3级肿瘤相比，EGFR 突变在1级和2级中更常见（71.6%），而 KRAS 突变和RET融合在3级肿瘤中占主导地位（分别为65.0%和75.0%）。值得注意的是，42.7%的3级腺癌缺乏驱动突变，而在78.8%的1级或2级肿瘤中检测到一种驱动突变。事实上，EGFR突变在贴壁型腺癌和乳头状腺癌中很常见，而实体腺癌则有更多的KRAS和ALK阳性。

3.PET/CT是临床评估肿瘤是否存在转移以及肿瘤侵袭性的标准方法。 高 SUVmax 代表糖酵解高代谢，高SUVmax的肿瘤更具侵袭性 。本研究提示中位SUVmax与肿瘤分级成比例增加，支持高级别肿瘤代谢更活跃的普遍观点。另外，本研究将SUVmax 的临界值设定为 3.45，以识别侵袭性肿瘤。

4.本研究证实新的IASLC分级系统可以更好的进行预后分层。 分级系统定义的亚组与许多临床病理学特征密切相关 ，包括吸烟状况、吸烟剂量、CT表现、SUVmax、肿瘤浸润大小、淋巴结转移、pTNM、淋巴血管浸润和胸膜浸润。此外，不同分级的基因型特征也不同。使用吸烟状态、CT 发现（结节或阳性GGN表现）和 SUVmax（阈值为3.45）等术前变量，可以预测侵袭性3级肿瘤。

参考文献

Fujikawa R, Muraoka Y, Kashima J, et al. Clinicopathologic and Genotypic Features of Lung Adenocarcinoma Characterized by the IASLC Grading System. J Thorac Oncol. 2022 Feb 25:S1556-0864(22)00095-8. doi: 10.1016/j.jtho.2022.02.005.

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