2024 CDS精彩速递 | 替妥尤单抗：治疗甲状腺眼病的划时代新星

*仅供医学专业人士阅读参考

听单忠艳教授谈背后的故事

2024 CDS大会上，中国医科大学附属第一医院的单忠艳教授主持《甲状腺眼病治疗新进展》专题会，引起参会的内分泌专家们广泛关注。其中，信达生物即将上市的替妥尤单抗注射液吸睛无数，作为内分泌医生手中治疗甲状腺眼病的有力“武器”，有望开启中国甲状腺眼病治疗的新纪元。医学界特邀单忠艳教授，在CDS现场独家分享国产替妥尤单抗研发之路以及治疗甲状腺眼病的背后故事。

甲状腺眼病是与甲状腺疾病（主要是Graves病）密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病[1]，其发生率占Graves病的25%~40%，总的患病率为0.09%~0.3%[2]。甲状腺眼病临床表现有眼睑退缩、眼球突出、眼球活动障碍，斜视，暴露性角膜病变和视神经病变等，患者往往感觉眼睛胀痛、眼睑红肿，畏光流泪，视力下降，复视（看东西重影），对患者的容颜和生活质量带来严重影响，甚至带来就业，婚姻，心理状况的改变。

甲状腺眼病病理特征是以眼球后及眶周组织浸润性病变为主。这种病变包括眼眶成纤维细胞（OF）、脂肪细胞增多，大量淋巴细胞浸润，糖胺聚糖，尤其透明质酸合成增多，后期会出现纤维化，进而导致水肿和眼眶容积增加，眼球突出以及相应的眼眶炎症表现、视神经的压迫症状[3]。

从发病机制来看，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）起到关键的致病作用。IGF-1R表达在甲状腺眼病患者的眼眶成纤维细胞、B细胞和T细胞，并和促甲状腺激素受体（TSHR）形成IGF-1R/TSHR后通路串扰。如果激活这个通路，就会刺激成纤维细胞活化，进而增殖分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，导致组织重塑[3]。

替妥尤单抗是针对IGF-1R的单克隆抗体，其作用机制主要是[3，4]：1、通过特异性结合IGF-1R，阻断IGF-1与IGF-1R的结合，从而抑制IGF-1介导的信号传导，抑制成纤维细胞的增殖，以及向脂肪细胞和肌成纤维细胞的分化；2、同时抑制CD4+ T细胞募集至眼眶，减少炎性细胞因子的分泌和减少透明质酸和其他糖胺聚糖的合成，降低炎症和免疫反应，降低眼眶组织的增生和肌肉的纤维化，从而改善甲状腺眼病患者突眼、眼球运动障碍、复视和眼部充血水肿等症状和体征。替妥尤单抗已经在2020年1月获得美国FDA批准上市，成为全球首个也是当前唯一一款治疗甲状腺眼病的靶向生物药。

目前，中重度活动期甲状腺眼病一线治疗方案是糖皮质激素静脉冲击治疗，激素冲击治疗对改善眼眶炎症表现有较好的作用，但是存在突眼改善不理想以及激素相关全身副作用等问题。做为临床医生，面对甲状腺眼病，我们手中缺乏强有力的内科治疗“武器”，最后患者不得不去做手术。信达生物自主研发的替妥尤单抗注射液上市后，为甲状腺眼病患者提供了一种全新的治疗选择，和传统的糖皮质激素冲击治疗相比，替妥尤单抗的优势是让患者即消除眼部炎症，又让眼球回落，改善突眼和斜视，某种程度上说可以取代眼科医生的手术刀。

国内在替妥尤单抗方面的研发速度非常令人震惊。相较于海外的替妥尤单抗，信达生物的替妥尤单抗注射液做了很好的剂型改良，我们团队参与了信达生物替妥尤单抗在国内的II和III期研究，结果令人兴奋。III期研究（RESTORE-1研究）共纳入82例患者，按照2:1随机分配到替妥尤单抗组和安慰剂组。治疗时间为24周。

首先，我们看主要研究终点，第24周时研究眼的眼球突出应答率（即研究眼的眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）。结果显示替妥尤单抗组眼球突出应答率85.8%显著高于安慰剂组3.8%，这种差异具有统计学意义，非常明显；具体来看眼球突出度的变化，替妥尤单抗组眼球突出度较基线回落2.85mm，而安慰剂组研究眼的眼球回落0.02mm（P<0.0001），可以说没变化。很显然，替妥尤单抗组明显改善了患者突眼度。

第二，我们看复视的变化。合并II、III期研究复视数据，治疗24周时，替妥尤单抗组较安慰剂组复视显著改善。

第三，我们再来看甲状腺眼病临床活动评分（CAS）的变化，第24周时，替妥尤单抗组研究眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而安慰剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组均显著高于安慰剂组。

最后，我们综合分析眼球总应答率。眼球总应答包括了眼球突出回落2mm同时CAS下降大于等于2分。第24周时，替妥尤单抗组研究眼的眼球总应答率为80.2%，而安慰剂组只有3.6%；这种差异非常显著（P<0.001）。

综合以上研究结果替妥尤单抗能够显著改善甲状腺眼病患者的眼球突出度，疾病活动程度和生活质量，且研究治疗期间，整体安全性良好。

信达生物的替妥尤单抗注射液新药上市申请今年5月已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，并纳入优先审评，是中国首个申报上市的IGF-1R单克隆抗体，预计2025年3月获批上市。作为具有创新作用机制的生物药，有望填补国内甲状腺眼病治疗领域60年来无新药可用的空白，满足国内甲状腺眼病治疗的临床需求，为中国甲状腺眼病患者带来有效，安全，可及的治疗手段，可能改变未来甲状腺眼病的治疗策略和临床实践。

我也看到2022年ATA和ETA联合发布了甲状腺眼病管理的专家共识，将替妥尤单抗推荐为伴有显著突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选治疗[5]，这也充分肯定了替妥尤单抗在改善突眼和复视方面的显著疗效。

国内的临床研究结果非常令人满意，作为临床医生我非常期待替妥尤单抗在国内尽快上市，服务于临床，相比国外的药物能有更好的价格优势，造福更广大的甲状腺眼病患者。

专家简介

单忠艳

内分泌与代谢病科主任医师

• 主任医师、教授、博士/硕士研究生导师

• 中国医科大学附属第一医院内分泌代谢病科主任

• 国家卫生健康委共建甲状腺疾病诊治重点实验室主任

• 中华医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长

• 中国内分泌代谢病医师协会副会长

• 辽宁省医学会内分泌学分会前任主任委员

• 主要研究方向为甲状腺疾病、代谢综合征。主持课题20余项包括国家科技支撑计划课题、国家自然科学基金联合基金重点项目和面上项目等

参考文献：

[1].Rashad, R.; Pinto, R.; Li, E.; Sohrab, M.; Distefano, A.G. Thyroid Eye Disease. Life 2022, 12, 2084.

[2].Bartalena L, Gallo D, Tanda ML, Kahaly GJ. Thyroid Eye Disease: Epidemiology, Natural History, and Risk Factors. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 Dec 1;39(6S):S2-S8.

[3].Lanzolla G, Marinò M, Menconi F. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options. Nat Rev Endocrinol. 2024 Nov;20(11):647-660. doi: 10.1038/s41574-024-01016-5. Epub 2024 Jul 22. PMID: 39039206.

[4].Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the treatment of Thyroid eye disease. Endocr Rev. 2024 Jun 5:bnae018. doi: 10.1210/endrev/bnae018. Epub ahead of print. PMID: 38838219.

[5].Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189. doi: 10.1530/ETJ-22-0189. PMID: 36479875; PMCID: PMC9727317.

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