PC开麦，例精图治丨地加瑞克三联方案为高瘤负荷前列腺癌合并多发骨转移患者带来长生存获益

新药涌现注入治疗新机，三联方案带来强效阻断。

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）阶段是前列腺癌肿瘤进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一个重要转折点，新诊断mHSPC若不加以干预，最终会步入前列腺癌的终末期mCRPC，预后更加恶化。2024版《CSCO前列腺癌诊疗指南》指出，高瘤负荷mHSPC治疗的Ⅰ级推荐为雄激素剥夺治疗（ADT）为基础的综合治疗，例如ADT+达罗他胺+多西他赛。

辽宁省肿瘤医院王喆医师分享了一例晚期高瘤负荷前列腺癌的诊疗经过，该患者初诊时为截瘫状态，为转移性高瘤负荷前列腺癌合并多发骨转移、淋巴结转移，依据当时的国际主流治疗趋势以及《CSCO前列腺癌诊疗指南》，患者接受地加瑞克+达罗他胺+多西他赛治疗。治疗3周后复查睾酮快速下降，达到去势水平。治疗17个月后，总PSA从＞2000ng/ml降至37ng/ml，患者可自主离床活动。针对上述病例，辽宁省肿瘤医院曾宇教授、辽宁省肿瘤医院单广夷教授进行点评剖析。

病例分享

基本信息：患者男性，2022年10月28日，初诊时68岁。

主诉：检查发现前列腺癌伴多发骨转移3日。

现病史：患者因腰痛、下肢麻木、尿频、尿急等症状就诊于当地医院，行PSA检查提示明显升高，后行PET-CT提示前列腺癌伴多发骨转移。入院时二便已出现失禁状态。

查体：平车推入病房，T9以下平面失去感觉，截瘫状态，肛诊前列腺质硬如石。ECOG：4分。

辅助检查：

本院总PSA＞2000ng/ml，游离PSA＞250ng/ml。

外院PET-CT：前列腺右侧叶外周带代谢增高，考虑恶性病变可能大；视野内多发骨代谢增高伴骨质破坏，考虑恶性病变骨转移；T9锥体椎管不完整，考虑恶性病变转移可能大。

图1. PET-CT检查结果

病理活检：2022年10月31日，行局麻经会阴前列腺穿刺活检术。前列腺两侧叶均可见前列腺腺泡腺癌，GS最高评分：4+5=9分，左侧可见表达神经内分泌标记，两侧叶均可见神经侵犯。

临床诊断：前列腺恶性肿瘤（T4N1M1b）、全身多处骨继发恶性肿瘤、盆腔内淋巴结继发恶性肿瘤、截瘫状态。

治疗经过：

2022年10月，患者开始接受地加瑞克+多西他赛+达罗他胺治疗，辅以RANKL抑制剂抗骨转移治疗。治疗3日后，复查碱性磷酸酶（ALP）无明显反弹，ALP升高往往与骨转移的进展相关，提示避免了进一步骨破坏。随着治疗时间的延长，ALP水平持续下降。

图2. 2022年10月-2023年1月ALP水平变化

图3. 2023年3月-2024年3月ALP水平变化

治疗3周后复查睾酮快速下降，由3.64ng/ml降至0.24ng/ml，目前国际上公认的去势水平是睾酮<0.5ng/ml，此时患者处于去势水平。后续，患者的睾酮水平长期处于0.2ng/ml以下，睾酮水平<0.2ng/ml可作为临床更佳治疗预后的参考指标。

图4. 2022年10月-2023年2月睾酮水平变化

总PSA和游离PSA一直处于下降趋势。

图5. 2023年1月-2023年9月总PSA水平变化

图6. 2022年11月-2023年3月游离PSA水平变化

治疗约2个月左右，患者小便基本恢复自控能力，拔除尿管，可自行排尿。

治疗约3个月后，患者下肢感觉逐步恢复，大便逐步可控。

治疗后约4-5个月后，患者可恢复床旁站立。

治疗约半年后，患者可拄拐离床活动。

治疗约1年，患者ALP完全下降至正常水平内。

截至2024年3月末，共治疗17个月，总PSA从＞2000ng/ml降至37ng/ml，表现出持续下降状态。患者可自主离床活动，继续接受地加瑞克+达罗他胺联合治疗。

2023年6月，患者总PSA和游离PSA水平显著升高，患者病情进展到mCRPC阶段。患者基因检测结果显示，存在CDK12体系突变，成功入组奥拉帕利临床试验项目（PROspect研究），目前正在第一周期治疗随访中。

专家点评

曾宇教授：三联疗法可显著改善mHSPC患者的总生存期（OS），地加瑞克在三联方案中占据重要地位。

几乎所有开始对去势治疗敏感的前列腺癌最终都会发展为去势抵抗，因此延缓进展至mCRPC是mHSPC患者的重要治疗目标。近年来，随着研究的不断深入，在单纯ADT治疗的基础上，前列腺癌患者使用ADT联合新型内分泌治疗已经取得了显著的临床获益，mHSPC的治疗从ADT单药治疗跨入了联合治疗时代。

从单纯ADT到ADT+雄激素受体通路抑制剂（ARPI）/多西他赛，再到ADT+ARPI+多西他赛，mHSPC患者的OS逐渐改善，体现了联合增效的确切作用。以ARASENS为代表的Ⅲ期研究结果已经清楚表明，ADT的三联治疗方案可为mHSPC患者带来OS、无进展生存期（PFS）及其他相关终点（如进展至CRPC的时间、疼痛进展时间）等多维度的获益。亚组分析显示，初治和复发亚组、高瘤负荷和低瘤负荷亚组、高危和低危亚组、高龄人群和总人群的OS均一致显著改善。因此，对于适合接受化疗的患者，可以考虑提供ADT+ARPI+多西他赛治疗，尤其是高瘤负荷、高危或初治患者。

本次分享的高龄患者前列腺癌穿刺Gleason评分高达9分，PET-CT检查提示前列腺癌伴全身多发骨转移和盆腔淋巴结转移，表明患者处于高瘤负荷状态，并且处于截瘫状态。面对此类患者，传统治疗方案显现出局限性，亟需一种更为强效且安全的综合治疗方案以延长患者生存期。依据当时的CSCO指南和NCCN指南以及患者家属要求给予最佳治疗的意愿，考虑到科室及本人亲自参与及管理ARASENS研究的多年经验，给予患者地加瑞克+多西他赛+达罗他胺的三联疗法，辅以RANKL抑制剂抗骨转移治疗。从生存随访数据来看，截至2024年3月末，共治疗17个月，PSA显著下降并且持续下降状态，患者的生活质量明显改善，由截瘫状态转变为可自主离床活动，目前仍在地加瑞克+达罗他胺治疗中。

总的来说，对于新发高负荷前列腺癌患者，从OS的循证等级证据级别来看，可首选三联治疗方案。无论是何种联合方案，ADT治疗仍然处于基石地位。ADT治疗常用的药物包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和GnRH拮抗剂，地加瑞克是唯一在中国上市的GnRH拮抗剂。考虑到肿瘤负荷高、危险程度更高的患者，使用GnRH激动剂经常会出现“睾酮反跳”现象，而使用地加瑞克能够非常快速、深度地降低患者的睾酮水平，同时不会产生“睾酮反跳”现象，其作为ADT的标准方案，可应用贯穿前列腺癌患者全程管理，为患者带来持久获益。

单广夷教授：地加瑞克凭借作用机制优势，助力前列腺癌患者实现多重获益，对骨转移患者更具有保护作用。

ADT治疗期间，睾酮水平反映了治疗的效果，而PSA浓度则反映了疾病的控制情况，最好的情况是睾酮和PSA均保持在较低水平。例如，前列腺癌ADT期间和确诊CRPC时，以睾酮水平<0.5ng/ml为去势标准。ADT期间睾酮下降到更低水平（即深度降酮），与更佳的疾病预后和转归相关。ADT常用两类抑制睾酮生成的药物包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂，两者的作用机制不同。

GnRH激动剂能够作用于下丘脑并竞争性结合GnRH受体，从而通过负反馈调节抑制靶器官分泌睾酮，进而降低体内睾酮水平，然而其负反馈机制会引起一过性睾酮升高，即“睾酮反跳”，该现象与临床症状加重相关，例如下尿路症状（LUTS）增加、急性肾衰、骨转移患者骨痛加重和脊髓压迫。研究显示，尼鲁米特+布舍瑞林治疗的前列腺癌患者中29%有骨痛的发生和恶化。初次使用亮丙瑞林+氟他胺治疗，大部分患者的病情不会缓解，甚至会恶化，包括73%-77%的患者发生疼痛、88%-90%的患者病情改变、65%的患者ALP变化。GnRH拮抗剂可以竞争性结合垂体中的GnRH受体，快速抑制内源性GnRH对垂体的兴奋作用，数小时内直接阻断黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，从而迅速降低睾酮水平且不会出现睾酮一过性的激增现象。FSH的抑制对于前列腺癌患者肿瘤生长、骨吸收以及对肥胖的抑制都是存在着巨大的作用。

我国的前列腺癌患者诊断时分期较晚，约有70%的患者在初诊时已经出现肿瘤转移，其中骨骼是最常见的肿瘤转移部位，约有75%转移性前列腺癌患者为骨转移，其他少见部位转移也可合并骨转移，骨转移往往会发生显著的并发症，严重威胁生命，因此骨转移的治疗已经成为了前列腺癌综合管理的重要组成部分。GnRH激动剂会直接或间接刺激前列腺癌患者体内的癌细胞和转移性癌细胞，造成进一步骨破坏。而GnRH拮抗剂通过直接阻断机制，可避免GnRH激动剂和FSH介导的癌性骨代谢所造成的进一步骨破坏风险。临床研究也证实，地加瑞克与亮丙瑞林相比，能更深度抑制FSH（FSH较基线减少百分比：89% vs 54.8%)。

在前列腺癌中，血清ALP升高往往与骨转移的进展相关。CS21研究比较了地加瑞克与亮丙瑞林在控制前列腺癌患者血清ALP水平方面的活性，结果显示，在第364天，地加瑞克较亮丙瑞林可显著降低转移性前列腺癌患者ALP水平（96 vs 179 IU/L）。该研究证实对于前列腺癌骨转移患者，地加瑞克可显著降低ALP水平，并且可能延长对骨转移的控制时间，有助于延缓疾病进展。还有研究证实，地加瑞克联合抗雄药物治疗后，在第28天S-ALP值出现暂时升高，接着逐渐下降，并维持1年未显著升高。此外，地加瑞克耐受性良好，与亮丙瑞林相比，地加瑞克的尿路感染（3% vs 9%）和肌肉骨骼事件（关节痛：4% vs 9%）等不良反应发生率更低。因此，对于类似本次分享的存在承重骨转移的患者，推荐使用GnRH拮抗剂地加瑞克进行治疗。

不仅如此，在疗效方面，GnRH拮抗剂地加瑞克可为患者带来多重获益。PRONUNCE研究证实，地加瑞克治疗达到深度降酮（<0.2ng/ml）的患者比例显著优于亮丙瑞林（80% vs 67.8%）。中国PANDA研究证实，中国前列腺癌患者接受地加瑞克治疗后，PSA-PFS高达82.3%且显著优于戈舍瑞林的71.7%（P=0.038）。LUTS在前列腺癌患者就诊时作为首发症状的比例接近60%，研究证实地加瑞克较GnRH激动剂治疗能更有效改善中/重度LUTS及晚期前列腺癌患者的国际前列腺症状评分（IPSS）。总的来说，地加瑞克具有更优的作用机制，并获得多项临床研究证据支持，其快速直接抑制睾酮和PSA水平疗效确切，可为患者带来持久快速获益。

专家简介

王喆 医师

• 中国医科大学泌尿外科学硕士，在读博士

• 辽宁省生命科学学会泌尿生殖肿瘤诊治与康复委员会委员

• 全国泌尿免疫病例大赛第二名

• 长期在临床诊治泌尿系生殖肿瘤等多种泌尿外科常见疾病

• 目前主管科室多项全球性临床试验，熟悉泌尿生殖肿瘤疾病的最新前沿治疗方案及全程管理，对免疫检查点抑制剂的临床应用及用药管理有丰富的经验

• 发表多篇临床科研文章，参与及发表SCI文章3篇

专家简介

曾宇 教授

• 中国医科大学 外科学博士

• 日本香川大学 肿瘤学博士

• 美国约翰霍普金斯大学 博士后、讲师

• 辽宁省肿瘤医院泌尿外科主任 主任医师/博士生导师

• “辽宁省高校攀登学者”

• 中国抗癌协会青年常务理事

• 中国医师协会男科学分会委员

• 中国老年学会老年医学会肿瘤分会委员

• 辽宁省医学会泌尿分会青年委员

• 亚洲男科学会常务委员

• 美国癌学会高级会员

• 美国基础泌尿外科学会资深会员

专家简介

单广夷教授

• 辽宁省肿瘤医院（大连理工大学附属肿瘤医院，中国医科大学肿瘤医院）泌尿外科，主任医师，外科医学博士，带组主任，硕士生导师，日本香川大学访问学者

• 辽宁省医学会泌尿外科分会青年委员

• 辽宁省医学会泌尿外科分会尿控学组员

• 辽宁省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青年委员

• 辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专委会理事

• 辽宁省细胞生物学学会泌尿系肿瘤化学生物治疗和细胞学研究专业委员会理事

• 沈阳市高级人才

• 沈阳医学会医疗损害鉴定专家

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