上海
撰文 | 一只鱼
卵巢癌是死亡率最高的癌症之一，虽然癌症免疫疗法已经对多种癌症具有一定的效果，但是卵巢癌对免疫疗法具有明显的耐药性，卵巢癌的肿瘤微环境（TME）常常呈免疫抑制态，此外，卵巢癌的肿瘤克隆和TME组分还具有肿瘤间和肿瘤内异质性 （ITH） ，这可能也是导致免疫疗法耐药性的原因之一，但是背后的机制仍不清楚。
近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Brian D. Brown和Alessia Baccarini研究团队在Cell上发表题为Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance的文章，用Perturb-map重构了卵巢癌的肿瘤异质性，并发现肿瘤细胞产生的IL-4促进了卵巢癌对于anti-PD-1的耐药性。
研究人员首先将关注点放在癌细胞和巨噬细胞之间的交流上，特别是配体-受体对，通过分析他们选择了34个编码配体或受体的基因，利用空间基因组学技术Perturb-map，构建了靶向这34个基因的Pro-Code/CRISPR文库，他们将这一文库导入到小鼠卵巢癌细胞中，然后通过腹膜注射将这些细胞移植到小鼠体内，3周后从腹膜腔中收集带有肿瘤的组织，发现敲除Plaur、Mif和Serpine1会抑制肿瘤生长，而敲除Ccl3、Calr和Ccl7会促进肿瘤生长，Mif、Ccl3和Ccl7都编码分泌蛋白，作用于细胞外基质，因此癌细胞产生的细胞外因子会影响肿瘤生长。Plaur编码尿激酶型纤溶酶原激活剂受体 （uPAR） ，对于卵巢癌细胞的生长至关重要。CCL7编码一种趋化因子，可以抑制肿瘤生长，敲除Ccl7可以加速肿瘤生长，缩短小鼠生存期。为了分析Ccl7敲除肿瘤的肿瘤微环境 （TME） ，他们进行了循环免疫荧光 （CyCIF） 多重蛋白成像，发现Ccl7KO肿瘤的TME与对照显著不同，免疫浸润减少，CD4和CD8 T细胞的数目显著降低，并且癌细胞和T细胞、B细胞、DC细胞之间的距离也更远。进一步他们分析了人类卵巢癌数据库发现CCL7水平和T细胞浸润正相关，进一步支持CCL7调控卵巢癌肿瘤微环境的作用。
由于在Perturb-map筛选中不同的KO肿瘤克隆都相邻，他们好奇附近的Ccl7野生型克隆是否可以产生足够的CCL7旁分泌来代偿Ccl7KO肿瘤，他们以不同的比例将controlKO:Ccl7KO的肿瘤细胞注射到小鼠中，4周后进行检测发现Ccl7KO肿瘤细胞显著富集，说明CCL7缺失会创造一种缺少免疫浸润的肿瘤微环境，导致免疫逃逸优势，并且不能被附近的CCL7代偿。
为了研究卵巢癌对免疫检查点抑制剂 （ICB） 抗性的原因，他们将PC/CRISPR的卵巢癌细胞注射到小鼠体内，17天后开始用anti-PD-1处理，30天后收集肿瘤组织进行Perturb-map分析，发现Ccl7KO克隆是最显著富集的，说明CCL7缺失会促进对anti-PD-1的抗性。有趣的是，他们发现Il4KO克隆细胞在anti-PD-1处理小鼠中显著降低，即使是在肿瘤内异质性 （ITH） 的情况下，IL-4敲除也会导致肿瘤对于anti-PD-1治疗更敏感，并且在卵巢癌中，癌细胞是主要的IL-4来源，GATA6可以控制卵巢癌细胞中的IL-4表达，癌细胞产生的IL-4可以促进免疫抑制微环境，IL-4的缺失会导致TME中淋巴细胞累积。在卵巢癌中IL-4诱导的基因在髓系细胞中高表达，于是他们在巨噬细胞中敲除IL-4R，发现可以显著增强乳腺癌对anti-PD-1的敏感性，因此卵巢癌对于anti-PD-1的抗性是由IL-4R介导的巨噬细胞控制的。
卵巢癌细胞产生的IL-4促进免疫疗法耐药性
总的来说，这项研究揭示了卵巢癌免疫疗法耐药性背后的机制，为将来靶向IL-4结合肿瘤免疫疗法治疗卵巢癌提供理论基础。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.006
制版人：十一
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