5年生存率仅1%，治疗后肿瘤完全消失！《自然》：CAR-T疗法攻克致命脑瘤

▎药明康德内容团队编辑

12年前，一名不到7岁的小女孩急性淋巴细胞白血病复发，危在旦夕。幸运的是，她接受了一项史无前例的治疗——医生们从她的身体里分离出一部分T细胞，先在实验室里对其进行基因改造，让这些细胞有能力识别癌细胞；随后，改造后的T细胞经过大量繁殖，再被输回她体内，去攻击癌细胞。这种疗法让女孩奇迹般地重生，也开启了癌症治疗的新纪元。

此后的十多年里，那些癌细胞再也没有在女孩的体内出现；挽救她的疗法，即嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法，最终获批上市，造福了更多血液癌症患者。

如今，全世界范围内已经有多款CAR-T疗法，用于治疗多种不同的癌症。但现有的这些疗法都还只局限于血液系统恶性肿瘤，对于各种实体瘤的治疗，CAR-T细胞疗法的效果并不理想。

日前，顶尖学术期刊《自然》发表了一项CAR-T细胞疗法的临床试验结果，有望打破CAR-T细胞难以根除实体瘤的局面。

这项临床试验自2020年6月启动，来自斯坦福大学的研究团队从11名弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline gliomas，简称DMG）患者身上采集了他们的T细胞，以100%的成功率制造出了靶向GD2的自体CAR-T细胞。截至2023年11月，在接受CAR-T输注的9名患者中，已有1名患者获得了“完全应答”，从脑部扫描的结果来看，他的肿瘤已经完全消失！

同时，还有多名患者的肿瘤缩小了一半以上，并且这些患者因疾病导致的残疾得到了功能性改善。

▲一名患者接受GD2-CART细胞治疗后，脑内的胶质瘤缩小并消失（图片来源：参考资料[1]）

弥漫性中线胶质瘤长在脑内或脊髓中，治疗手段极为有限：没有有效的化疗药物，常规的放疗只能暂时缓解病情，要通过手术切除肿瘤也几乎不可能，因为癌细胞往往与中枢神经系统关键结构中的健康神经细胞交缠在一起。以往确诊DMG的患者，中位生存时间仅为一年左右；而肿瘤发生在脑干部位的亚型，也被称为DIPG，五年存活率不到1%。此次临床试验招募的首批患者中，有2名患者就因肿瘤进展太快，以至于最终未能接受CAR-T细胞治疗。

除了进展快、生存率低，这类肿瘤的残酷之处还在于，它们会造成严重的残疾。患者可能会丧失行走、微笑、吞咽、听力和说话的能力，还可能经历脊髓损伤导致的神经性疼痛，感受到剧烈的射击痛或烧灼痛，以及瘫痪、感觉丧失和大小便失禁。而在此次临床试验中，研究人员欣喜地观察到，随着CAR-T细胞抑制肿瘤的生长，这些临床症状也能得到逆转。

利用CAR-T细胞治疗DMG的基础源自2018年，研究团队发现DIPG等DMG肿瘤细胞会大量产生一种名为GD2的表面标记物，这就意味着靶向GD2的CAR-T细胞能够识别出癌细胞并将其杀死。 随后，研究人员通过动物模型验证了这种策略，实验显示靶向GD2的CAR-T细胞可以根除DIPG肿瘤。

基于临床前试验的成功，研究人员开展了CAR-T细胞治疗DMG的首次人体实验，主要目标是确认制造出靶向GD2的自体CAR-T细胞的可行性，以及确定细胞的安全剂量并监测副作用。次要目标为初步评估临床疗效。

根据论文的描述，参与试验的患者在输注CAR-T细胞后，均出现了不同程度的细胞因子释放综合征，以及肿瘤炎症引起的暂时性神经系统副作用，在研究人员的密切监测和护理下得到了安全控制。研究小组测试了两种剂量，并确认较低剂量的CAR-T细胞更为安全，导致的细胞因子释放综合征更轻。此外，研究人员还根据参与者的治疗反应调整了输注细胞的方式，从最初注入静脉到后期直接注入脑脊液，减少不良反应。

最终，接受CAR-T细胞治疗的11名参与者中有9人获益，包括肿瘤体积缩小、神经系统功能改善（例如恢复了行走能力，神经性疼痛减轻）。这些参与者的中位生存期为20.6个月，延长了近1倍。

最引人注目的一名患者获得了完全缓解。据介绍，这名患者名叫德鲁（Drew），今年20岁，距离他最初确诊DIPG已经4年。他在接受细胞疗法的同时，还准时完成了自己的高中学业，如今已是一名大学生。刚确诊时，肿瘤导致他需要依靠轮椅才能长距离移动；经过治疗，他在参加高中毕业典礼时，肿瘤已经消失，他在无需搀扶的情况下走上了毕业典礼的舞台！

尽管现在要说德鲁是否已经被治愈还为时尚早，但无论是对于医生、研究人员还是对于其他那些和他一样遭受病痛的患者来说，这一结果无疑是极为振奋人心的。

据研究作者介绍，这项临床试验是CAR-T细胞治疗实体瘤的首批成功案例之一，为罹患致命脑肿瘤和脊髓肿瘤的患者带来了希望，对于用免疫疗法治疗更广泛的中枢神经系统癌症也有重要借鉴意义。目前，研究小组还在继续分析试验中收集的生物样本，希望确定是哪些因素让参与者获得最佳的治疗反应。他们也将继续改进这项疗法，以便减少副作用，让CAR-T细胞在与癌细胞的竞速赛中赢得胜利。

参考资料：

[1] Michelle Monje et al., Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9

[2] Cell therapy fights lethal childhood brain cancer in Stanford Medicine trial. Retrieved Nov. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064265

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