CACA之约-STAR TALK | 方文峰教授：依奉阿克为ALK阳性NSCLC患者提供了一线治疗新选择

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的 CACA 之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀中山大学肿瘤防治中心方文峰教授接受专访，就“依奉阿克对比克唑替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌多中心、随机对照的III期临床研究”[1]展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

方文峰

中山大学附属肿瘤医院 主任医师

肺癌主诊教授 博士研究生导师

曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习

中组部万人计划青年拔尖人才

广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

广东省杰出青年医学人才

广州市珠江科技新星

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO鼻咽癌专业委员会委员

广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究

主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（5项）

代表论著：JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）， Molecular Cancer, Nature Communications, J Thorac Oncol, Clinical Cancer Research, JITC

《肿瘤医学论坛》：请问ALK融合晚期NSCLC治疗的现状是怎样？

方文峰教授：

目前，ALK-TKI已形成“三代同堂”的靶向治疗药物格局[2]，FDA已批准5款ALK-TKI，NMPA已批准8款ALK-TKI，包括第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼、布格替尼、阿来替尼、恩沙替尼和伊鲁阿克，以及第三代的洛拉替尼。2024年6月17依奉阿克也宣布获批。

《肿瘤医学论坛》：能否详细介绍一下这项III期研究的主要结果？这些结果对于临床实践有何指导意义？

方文峰教授：

由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头，我本人全程管理的依奉阿克对比克唑替尼用于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌多中心、随机对照的III期临床研究已正式发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF: 40.8）[1]。研究结果显示，相比于克唑替尼，依奉阿克可以显著延长ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的PFS和DoR，提升ORR，且对脑转移有明确疗效。

研究的主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS，依奉阿克对比克唑替尼的mPFS分别为24.87m vs.11.60m，HR=0.47（P＜0.0001）；ORR分别为81.68% vs.70.68%；由研究者评估的mPFS分别为28.71m vs.11.96m，HR=0.42（P＜0.0001）。

在所有关键亚组分析中，针对基线存在脑转移的患者，HR达到0.36，基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-ORR: 78.95%vs. 23.81%，CNS-DoR: 25.82m vs. 7.39m（HR 0.12）。且可显著延缓脑转移患者疾病进展或降低新发CNS进展风险，基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-TTP（至疾病进展时间）为26.68m vs. 6.34m（HR 0.23），所有基线脑转移病灶的受试者CNS-TTP为30.32m vs. 8.28m（HR=0.31）。

此外，IRC评估的mDoR（25.79m vs. 11.14m，HR=0.50）及研究者评估的mDoR（NR vs. 12.94m，HR=0.43），依奉阿克也显著长于克唑替尼。安全性与对照组及既往同类药物对比，TRAE、SAE等基本相似，未有新的安全性信号出现。

《肿瘤医学论坛》：您如何看待ALK融合阳性晚期NSCLC未来的治疗格局？有哪些特殊优势人群需要关注？

方文峰教授：

聚焦特殊人群：合并TP53共突变、脑转移。研究显示，高达30%的ALK阳性NSCLC晚期患者初诊时就伴有脑转移[3]。存在脑转移的NSCLC患者总生存期显著低于无脑转移患者，生活质量也更差。然而由于血脑屏障的存在，传统治疗很难有效控制颅内转移病灶，疗效有限。二代和三代ALK抑制剂针对脑转移人群的疗效有显著地提升，颅内ORR提升至46%~78%，其中基线存在颅内可测量病灶的颅内ORR达到64%~94%。二代和三代ALK抑制剂治疗脑转移人群的中位PFS在各项II/III期研究中显示出显著获益或一定的获益趋势，中位PFS最长可以超过两年。

二代和三代ALK抑制剂在治疗中枢神经系统转移的患者中显示出显著的疗效。上述研究并非几种ALK-TKI间的头对头研究，所以并不能够得出孰优孰劣的结论，关于ALK-TKI颅内疗效的优劣性仍有待进一步头对头研究来验证。

除了脑转移外，共突变也会影响靶向治疗的疗效，在ALK阳性患者中，约30%的患者伴随TP53共突变，可能会导致接受ALK-TKI的疗效差异，在一代、二代或三代ALK-TKI的治疗中，都可以观察到这种差异。接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中，TP53突变的存在与较低的ORR和较短的PFS和OS相关[4，5]。III期研究ALEX，ALUR和II期研究BFAST结果显示，接受阿来替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者，其预后显著受TP53突变状态的影响[6，7]。无论是脑转移或是TP53共突变都是ALK-TKI疗效不佳的负性因素，而如何克服这一问题，目前尚无标准答案，还需进一步探索以更精细和选择人群进行精准治疗；另外一些研究正在探索ALK-TKI联合抗血管生成药物或化疗的联合治疗方案，期待更好的治疗模式为这类患者带来更好的疗效，更长的生存。

参考文献：

[1] Yang, Y., Min, J., Yang, N. et al. Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial. Sig Transduct Target Ther 8, 301 (2023).

[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 4.2023）

[3] Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34:123-129.

[4] Kron A, Alidousty C, Scheffler M, et al. Impact of TP53 mutation status on systemic treatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2068-2075.

[5] Song P, Zhang F, Li Y, et al. Concomitant TP53 mutations with response to crizotinib treatment in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Cancer Med. 2019 Apr;8(4):1551-1557.

[6] Novello S, Mazières J, Oh IJ,et al. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: results from the phase III ALUR study. Ann Oncol. 2018 Jun 1;29(6):1409-1416.

[7] Dziadziuszko R, Mok T, Peters S, et al. Blood First Assay Screening Trial (BFAST) in Treatment-Naive Advanced or Metastatic NSCLC: Initial Results of the Phase 2 ALK-Positive Cohort. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2040-2050.

指导专家：方文峰教授 编辑：小小熊

声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。