2024 ASN｜程虹教授带您领略SGLT2i前沿荟萃，畅享学术盛宴！

导读

近年来，钠-葡萄糖转运体2抑制剂（SGLT2i）由于在慢性肾脏疾病（CKD）中显示出显著的心肾保护获益受到广泛关注。鉴于SGLT2i明确的肾脏保护作用，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）于2024年最新发布的《CKD评估与管理临床实践指南》推荐，对于CKD患者，建议使用SGLT2i和肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi）作为一线治疗药物[1]。

2024年10月24日至27日，美国肾脏病学会（ASN）肾脏周在圣地亚哥如火如荼地召开。作为全球顶尖的肾脏病学术盛会，本次会议上，有关SGLT2i的最新研究数据也相继发布。本文特邀首都医科大学附属北京安贞医院肾内科主任程虹教授，解读SGLT2i前沿进展，与您共飨最新学术动态！

专家简介

- 程虹 教授 -

• 主任医师，博士研究生导师

• 首都医科大学附属北京安贞医院肾内科主任，大内科教学主任

• 中国医师协会肾脏内科医师分会常委

• 中国医药教育协会临床肾脏病学专委会副主任委员

• 中国医院协会血液净化中心分会常委

• 中国研究型医院学会血液净化专委会常委

• 中国研究型医院学会肾脏病学专委会常委

• 北京医师协会肾脏内科专科医师分会副会长

• 北京医师协会内科专科医师分会副会长

• 北京医学会肾脏病学分会常委等

SGLT2i在CKD中疗效和安全性的新进展

随着循证证据的不断探索与积累，目前SGLT2i已被国内外指南推荐为CKD患者的一线治疗手段[1,2]。本次ASN会议上发表了IMPACT CKD研究结果，显示提高CKD患者指南导向的药物治疗（GDMT）依从性与延迟疾病进展导致的透析减少32%、因心力衰竭住院（hHF）风险减少24%以及死亡风险减少5%相关，此外对社会经济和医疗环境也具有积极作用[3]。

那么依据指南推荐的一线治疗方案，目前SGLT2i又有哪些新进展？本次大会发布了多项相关研究，进一步探索了SGLT2i在CKD中的应用：

与RCT互为补充，SGLT2i兼顾心肾双获益再添RWE利证

本次ASN会上发布了一项基于真实世界人群的队列研究，与RCT研究互为补充，再次印证了SGLT2i治疗的心肾双获益。研究表明，在成人伴或不伴2型糖尿病（T2DM）的CKD患者中，与未使用SGLT2i相比，使用SGLT2i治疗的患者eGFR下降幅度、CKD进展率或心血管死亡（CVD）率更低（均p<0.001）。SGLT2i的使用与不良临床结局的降低独立相关（p<0.001） [4] 。

SGLT2i在CKD G4~G5期患者治疗中仍具有获益

SGLT2i既往已被DAPA-CKD研究证明可以降低CKD全因死亡风险，但目前尚不清楚这种有益作用是否在CKD G4~G5D期的患者中仍体现。一项来自TriNetX分析网络的电子健康记录的回顾性队列研究对此进行了探索。结果显示，在＞65 岁的 CKD G4~G5D 期患者中，与SGLT2i未使用者相比， SGLT2i使用者的全因死亡风险更低，不同CKD分期和时间节点（6个月、1年和5年）的结果保持一致 [5]。

值得关注的是，在本次会议上，DAPA-advKD研究结果重磅发布。RCT作为证明因果关系的最高证据[6]，其研究结果的发布将进一步丰富SGLT2i治疗CKD的循证证据，为临床实践提供参考。DAPA-advKD研究旨在评估达格列净在CKD综合管理下对CKD G4~G5期患者的有效性和安全性。结果显示，研究达到主要终点，与仅CKD综合管理组相比，添加达格列净治疗显著延缓eGFR下降，两组间总eGFR斜率的差异为每年1.21 mL/min/1.73m2（p=0.019）。与此同时，研究达到所有次要终点，达格列净治疗显著降低肾脏复合结局（eGFR持续降低≥50%、终末期肾病、肾脏或心血管死亡）风险达58%（p=0.005），显著降低肾脏和心衰复合结局（肾脏复合结局、因心衰住院、因急性肾损伤住院）风险达55%（p=0.008）以及显著降低肾脏和心血管复合结局（肾脏和心衰复合结局、5p-MACEs）风险达47%（p=0.030）。未发现额外的安全性问题，达格列净治疗的严重不良事件发生率与仅CKD综合管理组相似 [7]。

与未使用SGLT2i相比，使用SGLT2i治疗的CKD患者不良事件风险更低

会上发布的一项研究使用TriNetX数据库确定了2015年1月1日至2023年12月31日美国合作网络中年龄> 18岁的CKD患者（eGFR 30~89 mL/min/1.7m2），其中SGLT2i使用和未使用者分别为295,798例和9,885,755例。结果显示，总体来说，与未使用SGLT2i治疗相比，使用SGLT2i治疗的CKD患者的不良事件风险更低（图1）[8]。

图1 SGLT2i使用组和未使用组患者不良事件比较的森林图

SGLT2i治疗CKD获益的预测新指标

干预前eGFR斜率有助于识别CKD进展风险，指导SGLT2i治疗

在临床试验中，需要纳入可能出现eGFR下降的患者，以检测肾脏保护治疗的效果，其通常是通过招募蛋白尿水平高的患者来实现，然而并非所有蛋白尿升高的患者都表现为肾功能的进行性丧失。干预前的eGFR可以更好地预测患者在临床试验期间是否会出现eGFR下降[10]。本次ASN大会上发布了2项研究，对该问题进行了探讨。

在DAPA-CKD研究患者入组前，研究者从4304例CKD患者的电子病历中记录了≤2年的eGFR数据。使用线性回归来估计患者纳入前的eGFR斜率，并采用双斜率线性混合效应模型评估纳入前eGFR斜率与总体（随机分组至治疗结束）和慢性（第2周至治疗结束）eGFR斜率的关系。结果显示，在纳入前eGFR斜率较大（快速进展）的患者中，达格列净降低总体（交互p=0.018）和慢性（交互p=0.022）eGFR斜率的获益更显著。与安慰剂相比，达格列净对复合肾脏终点的积极影响在快速进展患者中也更为明显（交互p=0.023）[9]。无独有偶，另一项在日本进行的随机、平行组、开放标签研究，纳入98例患者（T2DM、UACR为50~300 mg/g、eGFR≥45 mL/min/1.7m2 ），按1:1接受卡格列净或指南推荐的非SGLT2i治疗52周。研究使用了患者干预前eGFR斜率和治疗期间（慢性eGFR斜率）估计eGFR下降率的变化。结果显示，与干预前eGFR斜率较小（缓慢进展）的患者相比，干预前eGFR斜率较大（快速进展）的患者使用卡格列净治疗后，减缓eGFR的下降速率更明显（3.1 vs. 5.6 mL/min/1.7m2/年）[10]。

以上研究表明，在CKD快速进展的患者中，SGLT2i治疗获益更为明显，提示此类患者更需要接受SGLT2i的治疗以延缓肾脏疾病进展。

SGLT2i应用后初始GFR变化与长期获益之间联系的新发现

既往有研究报道表明，CKD患者在使用SGLT2i治疗后1个月内，GFR通常会表现出下降，本次ASN会议上发布的一项研究旨在从数据中确定SGLT2i对肾衰竭时间的预期影响是如何通过启动SGLT2i治疗后GFR急性变化（△GFR）来修正的。在3项临床试验（DAPA-CKD、EMPA-REG和CREDENCE）中，研究者使用Johnson SU模型分析SGLT2i和对照组的△GFR分布，并使用Fine-Grey模型将△GFR与肾功能衰竭死亡时间作为竞争风险联系起来。然后利用主分层的现代因果推理框架，指定了SGLT2i和对照处理下△GFR之间不可观测的相关ρ作为敏感性参数，从而估计SGLT2i对以△GFR为条件的肾功能衰竭时间的影响。结果显示，在所有ρ值中，没有证据表明启动SGLT2i治疗后急性GFR下降预示着SGLT2i对肾衰竭的不利影响或获益减少。此外当ρ≥0.7时，研究者观察到一个趋势，即急性GFR下降幅度更大意味着SGLT2i在延缓至肾衰竭时间上有更大的益处。该研究提示，SGLT2i治疗1个月后GFR下降幅度大于平均水平并不意味着对肾衰竭的益处降低，反而可能表明其治疗效果[11]。

启动SGLT2i治疗后eGFR的初始下降反映了肾小球内压力的降低[12]。会上发表的一项回顾性多中心研究对此进行了探索。由于SGLT2i的肾脏保护机制之一被认为是减少肾小球高滤过，研究假设肾小球直径可以代表肾小球血流动力学异常，与SGLT2i开始治疗后尿蛋白的减少有关。研究对26名成年CKD患者的肾脏进行了活检，随后接受达格列净治疗，旨在评估肾小球直径与使用达格列净前和使用后4-8周尿蛋白变化的关系。结果显示，最大肾小球直径与尿蛋白/肌酐比值（UPCR）变化（前后）呈显著正相关（R2=0.40；p＜0.001）。与开始达格列净治疗后UPCR降低＜30%的患者相比，UPCR降低≥30%的患者的最大肾小球直径显著更大（220 μm vs. 185 μm；p=0.007）。研究证实肾小球直径与CKD患者开始使用达格列净治疗后尿蛋白减少有关[13]。

以上研究表明，应用SGLT2i后eGFR初始下降是血流动力学的结果，不影响SGLT2i治疗获益。随着初始eGFR下降，蛋白尿水平会相应地发生变化，其对肾脏预后的影响尚不清楚。因此，会上发布的一项回顾性观察性研究利用总蛋白排泄分数（FETP，蛋白清除率除以肌酐清除率）来反映肾小球滤过率，旨在探讨SGLT2i启动后FETP的初始下降与CKD肾脏预后的关系。结果发现，相较于未经历FETP下降的患者，经历FETP下降的患者在SGLT2i应用后2年eGFR斜率更低（图2），在多变量分析中，FETP的初始下降是2年eGFR斜率降低的独立危险因素（p=0.030）。研究表明，FETP初始下降幅度更大与肾脏预后较好相关。FETP可能是一种有用且方便的标志物，可以准确反映SGLT2i开始治疗后肾小球内压力的变化[12]。

图2 SGLT2i治疗患者的eGFR随时间的变化

总结

目前SGLT2i已成为CKD患者心肾保护的重要治疗药物，被国内指南共同推荐为CKD一线用药。该类药物在CKD领域的广泛应用依托于充足的循证证据和临床实践的积累。本次ASN会议再添SGLT2i力证，回答了其在临床应用中的具体问题，如在更广泛的真实世界CKD患者中应用SGLT2i的治疗结局是否和RCT结果保持一致；在CKD G4~G5期患者中能否应用SGLT2i、疗效如何；在进展更快速的CKD患者中使用SGLT2i治疗能否获益；以及启动SGLT2i治疗后eGFR的初始下降是否影响远期获益等。

综上，应用SGLT2i治疗CKD患者兼具远期获益和良好的安全性，循证证据指导临床实践，建议临床医生遵照指南推荐积极及早地使用该类药物，从而为更多CKD患者带来获益。

知识小调研

参考文献：

1.Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDWG. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024;105:S117-S314.

2.中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会. 中国慢性肾脏病早期评价与管理指南[J]. 中华内科杂志,2023,62(8):902-930.

3.Tangri, Navdeep, et al. Evaluating the Clinical, Socioeconomic, and Environmental Impact of Guideline-Directed Therapy in the United States: An IMPACT CKD Analysis. 2024 ASN. TH-PO1010.

4.Toro, Luis, et al. Real-World Analysis of SGLT2 Inhibitors to Prevent Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients with CKD: A Population-Based Cohort Study. 2024 ASN. FR-PO384.

5.Issa, Rochell, et al. SGLT2 Inhibitors and Mortality Risk in Individuals with Advanced CKD. 2024 ASN. TH-PO1014.

6.陈茜, 杨雁. 随机对照试验设计要点 [J] . 中华糖尿病杂志, 2021, 13(6) : 645-648.

7.Chi-Chih Huang, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients with CkD Stage 4-5. 2024 ASN.

8.Nawaz, Iqra, et al. Safety Profile of SGLT2 Inhibitor and Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist (GLP-1 RA) Use in Patients with CKD. 2024 ASN. FR-PO1126.

9.Jongs, Niels, et al. Benefits of dapagliflozin in slowing eGFR decline in patients with different rates of eGFR loss. 2024 ASN. TH-PO1049.

10.Miyamoto, Satoshi, al. Effects of Canagliflozin on Albuminuria and eGFR Decline Using an Individual Preintervention eGFR Slope. 2024 ASN. FR-PO318.

11.Berchie, Ransmond O, et al. Implications of Acute GFR Change for the Effect of SGLT2 Inhibitors on Long-Term End Points. 2024 ASN. TH-PO1050.

12.Kuno, Hideaki, et al. Kidney Protective Effect of SGLT2 Inhibitors Based on Fractional Excretion of Total Protein. 2024 ASN. SA-PO1090.

13.Komatsu, et al. Glomerular Diameter Is Associated with Reduction in Urinary Protein during Treatment with Dapagliflozin, a SGLT2 Inhibitor, in Patients with CKD. 2024 ASN. FR-PO927.

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审批编号：CN-146319

有效期至：2025-1-29

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